A terapia de suplementação no autismo e estudo de resposta ao tratamento (START)

JUSTIFICATIVA DO ESTUDO ATUAL

O objetivo principal do presente estudo é abordar uma importante necessidade clínica não atendida de indivíduos autistas de nível 1 com ansiedade e/ou sintomas depressivos comórbidos, no que diz respeito a uma condição de vulnerabilidade psíquica que não responde às abordagens psicofarmacológicas convencionais. Assim, realizaremos um estudo de prova de conceito iniciado pelo investigador (Estudo Piloto de Fase 2), com o objetivo de examinar:

(i) capacidade da palmitoiletanolamida (PEA) de aliviar sintomas de sofrimento psíquico (ou seja, ansiedade e/ou depressão) em indivíduos autistas de nível 1; (ii) segurança e tolerabilidade da PEA; (iii) A base biológica do efeito PEA.

OBJETIVOS DO TESTE

Avaliar:

(i) A viabilidade de identificar e consentir voluntários autistas de Nível 1 em um ensaio com PEA; (ii) A eficácia da PEA no alívio dos sintomas de ansiedade e/ou depressão em indivíduos autistas de nível 1; (iii) Se o tratamento sustentado de PEA é bem tolerado por indivíduos autistas de nível 1 durante um período de pelo menos 12 semanas; (iv) Os mecanismos biológicos que sustentam os efeitos benéficos da PEA em indivíduos autistas de nível 1 (por exemplo, modulação do sistema endocanabinóide (eCB), resposta imunológica, impressão digital metabólica, composição do microbioma intestinal).

2.1. Objetivo (i) Questões de viabilidade

Durante os primeiros 12 meses a partir do primeiro paciente recrutado, avaliaremos se:

(i) Um mínimo de 20 voluntários elegíveis consentiram em ser inscritos no estudo; (ii) Pelo menos 80% dos pacientes recrutados completaram o acompanhamento de 12 semanas; Pontos finais de viabilidade (i) Número de sujeitos que deram consentimento; (ii) Proporção de participantes que completaram o acompanhamento de 12 semanas.

2.2. Objetivo (ii) Questões de Pesquisa

Nossa principal questão de pesquisa clínica é se a PEA foi adicionada ao tratamento usual (TAU) em indivíduos autistas de nível 1:

(i) Melhora o sofrimento psíquico (ou seja, ansiedade e sintomas depressivos) a ponto de impactar nos níveis de autossuficiência;

Nossas questões secundárias de pesquisa clínica são se a PEA foi adicionada ao TAU em indivíduos autistas de nível 1:

(ii) Reduz a intensidade dos sintomas de ansiedade e/ou depressão, com especial atenção aos subdomínios da somatização, ansiedade e depressão; (iii) Melhora o funcionamento interpessoal e neurocognitivo. Endpoints primários Avaliação da melhora global na intensidade dos sintomas e sofrimento psicológico associado ao autismo por meio do Índice de Pontuação Global (GSI) do SCL-90-R.

Endpoints secundários (i) Impacto nos níveis de autonomia pessoal medido através da pontuação total do WHODAS 2.0.

(ii) Gravidade dos sintomas de ansiedade avaliada através da Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) e das subescalas de somatização, ansiedade e depressão do SCL-90-R; (iii) Gravidade do funcionamento neurocognitivo e interpessoal avaliado usando os subdomínios 1 'atividades cognitivas' e 4 'relações interpessoais' do WHODAS 2.0.

Todos os desfechos do estudo para o ensaio clínico de 12 semanas serão avaliados comparando as visitas de acompanhamento (FUP) e a linha de base. Para os participantes que continuam na fase de extensão de 24 semanas, a mudança (visita FUP menos a linha de base) na intensidade dos sintomas e no sofrimento psicológico associado ao autismo, conforme medido através do GSI do SCL-90-R e o impacto nos níveis de autonomia pessoal medido através a pontuação total do WHODAS 2.0 será comparada com o grupo daqueles dispostos a descontinuar o PEA e continuar com o TAU.

2.3. Objetivo (iii) Questões de segurança Avaliaremos se o tratamento sustentado com PEA é bem tolerado, com efeitos colaterais mínimos.

Endpoints de segurança Incidência de efeitos adversos durante o período do estudo, conforme medido usando a escala de avaliação de efeitos colaterais UKU.

PARTICIPANTES 4.1. Seleção dos participantes O estudo de centro único proposto envolverá um centro universitário de pesquisa clínica na Itália. Os participantes serão inscritos no piloto interno, que progredirá para o ensaio aberto. Os voluntários que manifestarem interesse no estudo e forem identificados como tendo indivíduos autistas de nível 1 com ansiedade e/ou sintomas depressivos comórbidos por suas equipes clínicas serão abordados pelos pesquisadores do estudo e receberão uma ficha de informações do paciente. Aqueles que concordarem em participar do estudo serão convidados para uma visita de triagem.

4.2. Heterogeneidade no transtorno do espectro do autismo O TEA compreende três subgrupos de pacientes com base na gravidade dos sintomas, cuja classificação é baseada no comprometimento da comunicação social e em padrões de comportamento restritos e repetitivos: (i) Nível 1 'É necessário apoio', (ii) Nível 2 " É necessário um apoio significativo”, (iii) Nível 3 “É necessário um apoio muito significativo, um apoio muito significativo”. Como o presente estudo foi desenhado para avaliar o efeito da PEA em condições de fragilidade mental com interferência no funcionamento global de indivíduos autistas, focaremos em sujeitos com nível de gravidade 1, mais acometidos por sintomas depressivos e ansiosos do que sujeitos autistas com níveis mais elevados de comprometimento, exigindo uma priorização dessas manifestações em comparação aos sintomas principais. Os sintomas de sofrimento psicológico em indivíduos com TEA, abaixo do limiar dos critérios clínicos para o diagnóstico de um transtorno psiquiátrico completo e que não requerem a introdução de medicamentos psicotrópicos convencionais, são, no entanto, muitas vezes merecedores de uma intervenção para apoiar o seu bem-estar.

INTERVENÇÃO 5.1. Medicamento experimental Palmitoiletanolamida oral (PEA; 600 mg por dia) em forma de comprimido. A PEA será obtida por uma empresa farmacêutica que opere em condições de boas práticas de fabricação e com certificação apropriada. As informações apresentadas nos rótulos da PEA estarão em conformidade com os regulamentos nacionais e locais aplicáveis.

5.2. Regime de dosagem A PEA deve ser tomada por via oral uma vez ao dia (600 mg por dia) próximo às refeições durante a fase inicial de 12 semanas do estudo. Durante a fase de extensão de 24 semanas do estudo, a medicação experimental deve ser tomada uma vez por dia até duas vezes por dia (600-1200 mg por dia), com base no julgamento clínico da melhoria obtida até o momento, perto da hora das refeições. Cada participante será submetido ao tratamento PEA por no máximo 36 semanas. As informações apresentadas nos rótulos da PEA estarão em conformidade com os regulamentos nacionais e locais aplicáveis.

5.3. Riscos de medicação Por ser um suplemento alimentar/nutracêutico, a PEA pode ser adquirida em farmácias sem receita médica. Embora não possam ser excluídos riscos desconhecidos, não foram documentados acontecimentos adversos graves, incluindo sobredosagem.

5.4. Prescrições específicas do Estudo de Responsabilidade de Medicamentos podem ser usadas para dispensar o produto do estudo. A medicação do estudo só pode ser prescrita por médicos qualificados, com esta função claramente definida no registro de delegação do estudo. Somente pessoas designadas pelo Investigador Principal (PI) podem coletar medicamentos. Somente a PEA fornecida para este estudo pode ser dispensada mediante prescrição específica do estudo. Serão preenchidos registros completos de prestação de contas, incluindo registro do lote, prazo de validade, pessoas dispensando/verificando a prescrição, quantidade e data de devolução do medicamento, embalagens vazias. Nada é destruído sem autorização do PI.

5.5. Armazenamento do medicamento do estudo A PEA será armazenada em temperatura ambiente (<25 °C) e não na geladeira, em conformidade com as regulamentações locais. Ele será armazenado em uma área segura, longe de outros tratamentos e claramente marcada para este estudo.

Remoção da medicação do estudo fora do prazo de validade/na conclusão do ensaio e destruição 5.6. A data de validade será sempre informada na medicação do estudo. A medicação do estudo fora do prazo de validade não será dispensada e será destruída, mediante autorização, de forma contínua.

5.7. Retirada dos Sujeitos De acordo com a Declaração de Helsinque, todos os participantes terão o direito de retirar-se do estudo a qualquer momento sem indicar qualquer motivo, sem qualquer prejuízo aos seus futuros cuidados médicos, e serão informados como tal antes do consentimento. A retirada de um participante será discutida apenas em termos de descontinuação do tratamento do estudo e continuação das visitas de acompanhamento. Caso o paciente solicite a retirada total do estudo, a decisão será respeitada. Serão feitos todos os esforços razoáveis ​​para apurar o motivo da descontinuação, embora os participantes não sejam obrigados a dar quaisquer explicações. Os dados já coletados serão mantidos e incluídos na análise final. O próprio investigador também pode retirar os participantes por vários motivos, incluindo, mas não se limitando aos seguintes: violações do protocolo, doenças intercorrentes, eventos adversos, eventos adversos graves, suspeita de reações adversas graves inesperadas, razões administrativas, participação no ensaio que afete a sua continuidade. cuidados, piora sintomática. Neste último caso, os participantes serão acompanhados com o mesmo cronograma de avaliações de pesquisa daqueles que continuarem no estudo, até completarem o período de acompanhamento de 12 semanas ou até progredirem para um distúrbio psiquiátrico franco (o que ocorrer primeiro). No caso de indivíduos autistas que apresentam progressão para um transtorno psiquiátrico completo, eles sairão da intervenção do estudo, serão considerados como falha do tratamento e serão avaliados apenas quanto aos resultados de segurança até completarem o período de acompanhamento de 12 semanas.

5.8. A contagem de comprimidos de conformidade do sujeito será realizada nas visitas 1, 2, 3 e 4 da FUP, a fim de avaliar a conformidade com o tratamento PEA. Os participantes serão definidos como cumpridores na presença de uma contagem de comprimidos superior a 50% do número esperado tomado. Os participantes definidos como não cumpridores da medicação serão codificados como desviantes do protocolo.

5.9. Medicação concomitante Com base na história clínica dos participantes, a necessidade concomitante de medicação psicotrópica é um critério de exclusão para o estudo, com exceção de pacientes submetidos à monoterapia estável com Inibidor Seletivo de Recaptação de Serotonina (ISRS) (pelo menos 8 meses). Pacientes que necessitam de tratamento continuado com outras classes de medicamentos psicotrópicos durante a fase de tratamento podem ser retirados do estudo pelo PI. O tratamento de muito curto prazo com medicamentos de resgate que tenham um efeito sedativo ou calmante bem estabelecido (por exemplo, benzodiazepínicos) durante o estudo pode ser permitido. Ao longo do estudo, quaisquer outros medicamentos ou tratamentos concomitantes considerados necessários para fornecer cuidados de suporte adequados podem ser prescritos pelos investigadores. Um registro será mantido para listar todos os medicamentos concomitantes recebidos durante a fase de tratamento.

AVALIAÇÕES DE VISITA

As seguintes avaliações de visita serão realizadas:

6.1. Primeira visita de triagem Isso ocorrerá aproximadamente uma semana antes da segunda visita de triagem e duas a três semanas antes da visita de linha de base. Primeiro, o consentimento informado será obtido daqueles que desejam participar do estudo. Os pacientes que consentirem serão então selecionados de acordo com os critérios de inclusão e exclusão do estudo e coletando informações sobre seu histórico médico. Os indivíduos que satisfaçam os critérios serão recrutados por investigadores empregados ou delegados. Além disso, o consentimento será obtido em todos os participantes selecionados para coletar amostras de plasma/soro/urina/fecal para bioquímica e hematologia de rotina, endocanabinoide, análise imunológica, metabólica e do microbioma intestinal. O consentimento será solicitado para analisar os dados de triagem, bem como em relação ao acompanhamento de longo prazo além dos resultados do ensaio e para vincular os dados dos participantes a fontes de dados coletadas rotineiramente, como estatísticas de episódios hospitalares e registros de médicos de clínica geral.

6.2. Segunda visita de triagem Isso ocorrerá uma a duas semanas antes da visita de linha de base. Amostras seguras de sangue e urina (para bioquímica e hematologia de rotina) serão obtidas, exame físico e sinais vitais serão registrados.

6.3. Visita inicial (dia 0) Após a conclusão satisfatória da triagem, medidas iniciais (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), exame físico, amostras de sangue e fecais para análises de endocanabinoma (eCBome), imunológica, metabólica e de microbiota intestinal serão adquiridas. Os participantes receberão PEA e a medicação será dispensada. Os efeitos colaterais também serão avaliados, usando a escala de avaliação de efeitos colaterais UKU.

6.4. Visita FUP 1 (semana 4 ± 7 dias, aproximadamente dia 28) Esta visita será realizada no mês 1 e envolverá amostras de sangue e fezes para análises de eCBome, imunológica, metabólica e de microbiota intestinal, monitoramento de conformidade, efeitos colaterais [39] , eventos adversos e dispensação da medicação do estudo.

6.5. Visita FUP 2 (Semana 12 ± 14 dias, aproximadamente Dia 84) Esta visita será realizada no Mês 3 e envolverá medidas clínicas (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), exame físico, amostras de sangue e urina de segurança, amostragem de sangue e fezes para análises de eCBome, imunológica, metabólica e de microbiota intestinal, monitoramento de conformidade, efeitos colaterais, eventos adversos e dispensação da medicação do estudo.

6.6. Visita FUP 3 (semana 24 ± 14 dias, aproximadamente dia 168) Esta visita será realizada no mês 6 naqueles inscritos na fase de extensão e envolverá amostragem de sangue e fezes para análises de eCBome, imunológica, metabólica e de microbiota intestinal, monitoramento de adesão, efeitos colaterais [39], eventos adversos e dispensação da medicação do estudo.

6.7. Visita FUP 4 (Semana 36 ± 14 dias, aproximadamente no Dia 252) Esta visita será realizada no Mês 9 naqueles inscritos na fase de extensão e envolverá medidas clínicas (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), exame físico, amostras de sangue e urina de segurança, amostragem de sangue e fezes para análises de eCBome, imunológica, metabólica e de microbiota intestinal, monitoramento de conformidade, efeitos colaterais, eventos adversos e dispensação da medicação do estudo.

6.8. Exames laboratoriais Clínicos Medidas laboratoriais: exames de sangue para hematologia (hemograma completo e hemoglobina), bioquímica (uréia e eletrólitos, teste de função hepática, perfil lipídico) e caracterização do perfil imunológico serão realizados no centro de recrutamento de pesquisa clínica de acordo com seu padrão procedimento. Os resultados de sangue serão impressos e arquivados como fonte na pasta do paciente. Serão enviadas amostras de soro para realização de impressão digital metabólica por Espectroscopia Raman, bem como amostras de sangue e fezes para medição dos níveis de mediadores eCBome e determinação da composição microbiana nas fezes por Sequenciamento de Próxima Geração (NGS) de 16SRNA e metodologias de metagenômica shotgun. para centros especializados de aconselhamento (por exemplo, Instituto de Química Biomolecular, Departamento de Ciências Químicas e Tecnologias de Materiais, Conselho Nacional de Pesquisa (CNR) Pozzuoli, Itália) onde serão armazenados e analisados.

TAMANHO DA AMOSTRA 7.1. Tamanho da amostra proposto Nosso objetivo é inscrever 20 voluntários no prazo de 12 meses a partir do início do recrutamento.

Justificativa do tamanho da amostra O número é coerente com os tamanhos de amostra sugeridos para estudos piloto e é considerado suficiente para avaliar os resultados de viabilidade. Nenhum cálculo de tamanho de amostra motorizado foi implementado para o estudo piloto.

MÉTODOS 8.1. Coleta, gerenciamento e arquivamento de dados A avaliação e coleta de linha de base, resultados e outros dados do ensaio serão realizadas de acordo com o fluxograma de avaliações da visita. Em caso de interrupção da intervenção do estudo, os dados de acompanhamento serão coletados de qualquer maneira, a menos que um participante expresse o desejo de ser completamente retirado do estudo. Todas as fontes de dados serão mantidas como uma planilha de dados de origem em papel (SDW). Eles serão gerenciados localmente sob os cuidados do PI do local de recrutamento e consentimento. Os dados coletados serão mantidos em papel SDW que será posteriormente registrado pelos membros autorizados da equipe de estudo em um sistema eletrônico de entrada de dados acessível 24 horas por dia, hospedado pelo centro de recrutamento de pesquisa clínica da ASUFC e da Universidade de Udine, consentindo a entrada de dados para execução em paralelo com a inscrição e visitas dos participantes. Na conclusão do ensaio, a equipe de estudo terá resolvido as consultas de dados e a solicitação de remoção do acesso do usuário para garantir que o conjunto de dados final não possa ser alterado. SDWs, dados eletrônicos e o relatório estatístico final serão arquivados. Serão implementados sistemas para proteger o sistema de recolha de dados contra perdas permanentes e permitir a recuperação e restauração no caso de tal perda ocorrer.

8.2. Verificação de dados, monitoramento estatístico e análise No início do estudo, um plano estruturado de verificação de dados será acordado e desenvolvido pelo Estatístico Chefe da equipe de pesquisa. Os dados serão verificados quanto à consistência nos sistemas de entrada em papel e eletrônicos. O monitoramento estatístico incluirá o nível de gravidade do sujeito, eventuais retiradas, dados de linha de base, dados de visitas FUP e EAs. A equipe de pesquisa aprovará um Plano de Análise Estatística nas fases iniciais do estudo e antes que o Estatístico Chefe resuma quaisquer dados. Serão apresentadas proporções para cada resultado de viabilidade. Análises provisórias não estão planejadas. O Estatístico Chefe realizará e interpretará análises estatísticas. Nossa análise primária envolverá um modelo linear generalizado com gravidade dos sintomas SCL-90-R como medida dependente e tempo como medida repetida dentro do sujeito. Estamos interessados ​​em saber se há um benefício significativo ao longo do tempo com o tratamento com PEA. WHODAS-2.0 e as classificações HADS serão analisadas de maneira semelhante. Também realizaremos testes t pareados com base nas avaliações iniciais e finais para examinar as medidas de gravidade do SCL-90-R e medidas secundárias. As taxas de efeitos colaterais serão relatadas, bem como as razões para o abandono do estudo.

8.3. Dados faltantes Esperamos que os participantes retirados faltem aleatoriamente e que muito poucos participantes retirem o consentimento. Todos os participantes com pelo menos uma medida de resultado pós-linha de base seriam incluídos em cada análise. No entanto, padrões de dados faltantes serão explorados para investigar qualquer evidência contra faltas aleatórias, cujo impacto na análise será considerado através da introdução de métodos de imputação.

ÉTICA 9.1. Aprovações éticas e regulatórias O ensaio será conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque (1996) [48, 49], os princípios de Boas Práticas Clínicas (GCP) [50] e com todos os requisitos regulatórios aplicáveis. Este protocolo e documentos relacionados serão submetidos para revisão ao Comitê de Ética em Pesquisa (REC) local.

9.2. Consentimento antes da triagem Aqueles que manifestarem interesse no estudo serão encaminhados ao centro de recrutamento de pesquisa clínica por seus consultores. Na triagem, os investigadores apresentarão o estudo e fornecerão aos pacientes Fichas de Informações do Paciente (PIS) exaustivas. Os médicos qualificados autorizados discutirão o ensaio com os pacientes à luz das informações fornecidas no PIS e darão tempo apropriado para que os participantes compreendam as informações fornecidas, antes de solicitar o consentimento informado por escrito daqueles que desejam participar do ensaio.

9.3. Amostras Biológicas A coleta de amostras de sangue de rotina, amostras de urina, amostras fecais e genotipagem será abordada especificamente por meio da coleta de consentimento ad hoc para materiais biológicos. Após a coleta no centro de recrutamento de pesquisa, amostras de sangue obtidas para hematologia, bioquímica e caracterização do perfil imunológico serão entregues pela equipe de pesquisa do estudo ao laboratório local para análise. Amostras de sangue e fezes coletadas para realizar impressões digitais metabólicas, medição dos níveis de mediadores eCBome e determinação da composição microbiana serão armazenadas em instalações locais sob condições adequadas (-80°C) e depois enviadas para centros de aconselhamento especializados (por exemplo, Instituto de Química Biomolecular, Departamento de Ciências Químicas e Tecnologias de Materiais, Conselho Nacional de Pesquisa (CNR) Pozzuoli, Itália) para análise posterior.