Studien om tilskuddsterapi i autisme og respons på behandling (START)

BAKGRUNN FOR AKTUELT STUDIE

Hovedformålet med denne studien er å adressere et stort udekket klinisk behov for nivå 1 autistiske individer med komorbid angst og/eller depressive symptomer, med hensyn til en tilstand med psykisk sårbarhet som ikke reagerer på konvensjonelle psykofarmakologiske tilnærminger. Vi vil derfor utføre en etterforsker-initiert proof-of-concept-studie (Phase-2 Pilot Study), med det formål å undersøke:

(i) Palmitoylethanolamid (PEA) evne til å lindre symptomer på psykiske plager (dvs. angst og/eller depresjon) hos nivå 1 autistiske individer; (ii) PEA sikkerhet og tolerabilitet; (iii) Det biologiske grunnlaget for PEA-effekten.

PRØVEMÅL

Å evaluere:

(i) levedyktigheten av å identifisere og gi samtykke til nivå 1 autistiske frivillige i en rettssak med PEA; (ii) Effekten av PEA for å gi lindring av angst og/eller depressive symptomer hos nivå 1 autistiske individer; (iii) om vedvarende PEA-behandling tolereres godt av nivå 1-autistiske individer over en periode på minst 12 uker; (iv) De biologiske mekanismene som underbygger PEA gunstige effekter hos nivå 1 autistiske individer (f.eks. modulering av endocannabinoid (eCB) systemet, immunologisk respons, metabolsk fingeravtrykk, tarmmikrobiomsammensetning).

2.1. Mål (i) Spørsmål om gjennomførbarhet

I løpet av de første 12 månedene fra første pasient ble rekruttert vil vi vurdere om:

(i) Minimum 20 kvalifiserte frivillige har samtykket til å bli registrert i studien; (ii) Minst 80 % av rekrutterte pasienter har fullført 12-ukers oppfølging; Gjennomførbarhetsendepunkter (i) Antall forsøkspersoner som gir samtykke; (ii) Andel deltakere som fullfører 12-ukers oppfølging.

2.2. Mål (ii) Forskningsspørsmål

Vårt primære kliniske forskningsspørsmål er om PEA lagt til behandling som vanlig (TAU) hos nivå 1 autistiske individer:

(i) Forbedrer psykiske plager (dvs. angst og depressive symptomer) i den grad det påvirker nivåene av selvforsyning;

Våre sekundære kliniske forskningsspørsmål er om PEA lagt til TAU hos nivå 1 autistiske individer:

(ii) Reduserer intensiteten av angst og/eller depressive symptomer, med særlig hensyn til underdomenene somatisering, angst og depresjon; (iii) Forbedrer mellommenneskelig og nevrokognitiv funksjon. Primære endepunkter Vurderer den globale forbedringen i symptomintensitet og psykiske plager assosiert med autisme gjennom Global Score Index (GSI) til SCL-90-R.

Sekundære endepunkter (i) Innvirkning på nivåer av personlig autonomi målt gjennom WHODAS 2.0 totalscore.

(ii) Alvorlighetsgraden av angstsymptomer vurdert ved bruk av Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) og somatiserings-, angst- og depresjonsunderskalaene til SCL-90-R; (iii) Alvorligheten av nevrokognitiv og mellommenneskelig funksjon, vurdert ved bruk av underdomenene 1 'kognitive aktiviteter' og 4 'mellommenneskelige relasjoner' i WHODAS 2.0.

Alle studiens endepunkter for den 12-ukers kliniske studien vil bli vurdert ved å sammenligne oppfølgingsbesøk (FUP) og baseline. For de deltakerne som fortsetter i den 24-ukers forlengelsesfasen, endring (FUP-besøk minus baseline) i symptomintensitet og psykiske plager assosiert med autisme målt gjennom GSI av SCL-90-R og innvirkningen på nivåer av personlig autonomi målt gjennom WHODAS 2.0 totalpoengsum vil bli sammenlignet med gruppen av de som er villige til å avbryte PEA og fortsette med TAU.

2.3. Mål (iii) Sikkerhetsspørsmål Vi vil vurdere om vedvarende PEA-behandling tolereres godt, med minimale bivirkninger.

Sikkerhetsendepunkter Forekomst av uønskede effekter i løpet av studieperioden, målt ved bruk av UKU-skalaen for bivirkningsvurdering.

DELTAKERE 4.1. Utvalg av deltakere Den foreslåtte enkeltsenterstudien vil involvere et klinisk forskningsanlegg på universitetet i Italia. Deltakerne vil bli registrert i den interne piloten, som vil gå videre til den åpne prøven. Frivillige som uttrykker interesse for studien og er identifisert med nivå 1 autistiske individer med komorbid angst og/eller depressive symptomer av sine kliniske team, vil bli kontaktet av studieforskere og gitt et pasientinformasjonsark. De som takker ja til å delta i studien vil bli invitert til et screeningbesøk.

4.2. Heterogenitet ved autismespekterforstyrrelse ASD omfatter tre undergrupper av pasienter basert på alvorlighetsgraden av symptomene hvis klassifisering er basert på svekkelse av sosial kommunikasjon og begrensede, repeterende atferdsmønstre: (i) Nivå 1 'Støtte er nødvendig', (ii) Nivå 2 " Det trengs betydelig støtte", (iii) Nivå 3 "Svært betydelig støtte trengs veldig betydelig støtte". Ettersom denne studien ble designet for å vurdere effekten av PEA på mentalt skjøre tilstander med forstyrrelser i den globale funksjonen til autistiske individer, vil vi fokusere på personer med alvorlighetsgrad 1, mer påvirket av depressive og engstelige symptomer enn autistiske personer med høyere nivåer av svekkelse, som krever en prioritering av disse manifestasjonene sammenlignet med kjernesymptomer. Symptomer på psykiske plager hos ASD-individer, under terskelen til kliniske kriterier for diagnostisering av en fullverdig psykiatrisk lidelse og som ikke krever introduksjon av konvensjonelle psykotrope medisiner, fortjener likevel ofte en intervensjon for å støtte deres velvære.

INTERVENSJON 5.1. Prøvemedisin Oral Palmitoylethanolamid (PEA; 600 mg per dag) i tablettform. PEA vil bli oppnådd av et farmasøytisk selskap som opererer under gode produksjonspraksisforhold med passende sertifisering. Informasjonen på etikettene for PEA vil være i samsvar med gjeldende nasjonale og lokale forskrifter.

5.2. Doseringsregime PEA skal tas oralt en gang daglig (600 mg per dag) rundt måltid i løpet av den 12-ukers innledende fasen av studien. I løpet av den 24-ukers forlengelsesfasen av studien, skal prøvemedisinen tas fra én gang daglig til to ganger daglig (600-1200 mg per dag), basert på klinisk vurdering av forbedringen oppnådd så langt, rundt måltid. Hver deltaker vil gjennomgå PEA-behandling i maksimalt 36 uker. Informasjonen på etikettene for PEA vil være i samsvar med gjeldende nasjonale og lokale forskrifter.

5.3. Medisineringsrisiko Som et kosttilskudd/næringsmiddel kan PEA kjøpes på apotek uten resept. Selv om ukjente risikoer ikke kan utelukkes, er alvorlige bivirkninger inkludert overdosering ikke dokumentert.

5.4. Spesifikke resepter fra studien om legemiddelansvar kan brukes for å dispensere studieproduktet. Studiemedisinen kan bare foreskrives av kvalifiserte leger som tydelig har gitt denne rollen i studiedelegasjonsloggen. Bare personer utpekt av hovedetterforskeren (PI) kan hente medisiner. Bare PEA levert for denne studien kan dispenseres mot den studiespesifikke resepten. Full ansvarlighetsregistrering vil bli fullført, inkludert registrering av batch, utløpsdato, personer som utleverer/kontrollerer resepten, mengde og dato for retur av legemidler, tom emballasje. Ingenting blir ødelagt uten tillatelse fra PI.

5.5. Oppbevaring av studiemedisin PEA vil bli lagret ved romtemperatur (< 25 °C) og ikke oppbevart i kjøleskap, i samsvar med lokale forskrifter. Det vil bli lagret på et sikkert område unna andre behandlinger og tydelig merket for denne studien.

Fjerning av studiemedisin utenom utløpsdato/ved prøveavslutning og destruksjon 5.6. Utløpsdatoen vil alltid bli rapportert på studiemedisinen. Studiemedisin utenom utløpsdatoen vil ikke bli dispensert og vil bli destruert, med forbehold om autorisasjon, fortløpende.

5.7. Tilbaketrekking av forsøkspersoner I henhold til Helsinki-erklæringen vil alle deltakere ha rett til å trekke seg fra studien når som helst uten å oppgi noen grunn, uten at det påvirker deres fremtidige medisinske behandling, og vil bli informert som sådan før samtykke. En deltakers uttak vil bli diskutert i form av kun å avslutte studiebehandlingen og fortsette oppfølgingsbesøk. Dersom pasienten ber om å trekke seg fullstendig fra studien, vil avgjørelsen bli respektert. Alle rimelige anstrengelser vil bli gjort for å finne årsaken til seponering, selv om deltakerne ikke er forpliktet til å gi noen forklaringer. Allerede innsamlede data vil bli oppbevart og inkluderes i den endelige analysen. Etterforskeren selv kan også trekke deltakere av ulike årsaker, inkludert men ikke begrenset til følgende: protokollbrudd, interaktuell sykdom, uønskede hendelser, alvorlige bivirkninger, mistenkte uventede alvorlige bivirkninger, administrative årsaker, deltakelse i rettssaken som påvirker deres pågående. omsorg, symptomatisk forverring. I sistnevnte tilfelle vil deltakerne bli fulgt opp med samme tidsplan for forskningsvurderinger som de som fortsetter i studien, til de fullfører den 12 uker lange oppfølgingsperioden eller til de går videre til åpenhjertig psykiatrisk forstyrrelse (avhengig av hva som er tidligere). I tilfelle av autistiske individer som opplever progresjon til en fullverdig psykiatrisk lidelse, vil de gå ut av studieintervensjonen, bli ansett som behandlingssvikt, og vil kun bli vurdert for sikkerhetsresultater til de fullfører den 12 uker lange oppfølgingsperioden.

5.8. Subject Compliance Pille-tellinger vil bli utført ved FUP-besøk 1, 2, 3 og 4, for å vurdere samsvar med PEA-behandling. Deltakere vil bli definert som å overholde i nærvær av et pilleantall større enn 50 % av forventet antall tatt. Deltakere som er definert som ikke-overholdelse av medisinen vil bli kodet som protokollavvikere.

5.9. Samtidig medisinering Basert på deltakernes kliniske historie er samtidig behov for psykotrope medisiner et eksklusjonskriterium for studien, med unntak av pasienter som gjennomgår stabil monoterapi med Selektiv Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) (minst 8 måneder). Pasienter som trenger fortsatt behandling med andre klasser av psykotrope medisiner i behandlingsfasen kan trekkes fra studien av PI. Svært kortvarig behandling med redningsmedisiner som har en veletablert beroligende eller beroligende effekt (f.eks. Benzodiazepiner) under studien kan tillates. Gjennom hele studien kan andre samtidige medisiner eller behandlinger som anses nødvendig for å gi tilstrekkelig støttende behandling, bli foreskrevet av etterforskere. Det vil bli ført en oversikt over alle samtidige medisiner mottatt i behandlingsfasen.

BESØKSVURDERINGER

Følgende besøksvurderinger vil bli utført:

6.1. Første screeningbesøk Dette vil finne sted omtrent en uke før det andre screeningbesøket og to til tre uker før baseline-besøket. Først vil det innhentes informert samtykke fra de som ønsker å delta i studien. Pasienter som samtykker, vil deretter bli screenet mot studiens inklusjons- og eksklusjonskriterier og samle informasjon om deres medisinske historie. Personer som tilfredsstiller kriteriene vil bli rekruttert av ansatte eller delegerte etterforskere. Det vil også bli innhentet samtykke fra alle deltakere som screenes for å samle plasma/serum/urin/avføringsprøver for rutinemessig biokjemi og hematologi, endocannabinoid, immun, metabolsk og tarmmikrobiomanalyse. Det vil bli søkt samtykke til å analysere screeningsdata samt angående langsiktig oppfølging utover resultatene av studien og for å koble deltakernes data til rutinemessig innsamlede datakilder som sykehusepisodestatistikk og allmennlegejournaler.

6.2. Andre screeningbesøk Dette vil finne sted én til to uker før baseline-besøket. Sikkerhetsblod- og urinprøver (for rutinemessig biokjemi og hematologi) vil bli tatt, fysisk undersøkelse og vitale tegn vil bli registrert.

6.3. Baseline-besøk (dag 0) Etter tilfredsstillende fullføring av screening, baseline-mål (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), Fysisk undersøkelse, blod- og avføringsprøver for endocannabinom (eCBome), immun-, metabolske og tarmmikrobiotaanalyser vil bli innhentet. Deltakerne vil bli foreskrevet PEA og medisinen vil bli utlevert. Bivirkninger vil også bli vurdert ved å bruke UKU-skalaen for bivirkninger.

6.4. FUP-besøk 1 (Uke 4 ± 7 dager, ca. dag 28) Dette besøket vil bli utført ved måned 1 og involverer blod- og avføringsprøver for eCBome, immun-, metabolske og tarmmikrobiotaanalyser, overvåking av etterlevelse, bivirkninger [39] , uønskede hendelser og utlevering av studiemedisin.

6.5. FUP-besøk 2 (Uke 12 ± 14 dager, ca. dag 84) Dette besøket vil bli gjennomført i måned 3 og involverer kliniske tiltak (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), fysisk undersøkelse, sikkerhetsblod- og urinprøver, blod- og avføringsprøver for eCBome, immun-, metabolsk- og tarmmikrobiotaanalyser, overvåking av etterlevelse, bivirkninger, uønskede hendelser og utlevering av studiemedisiner.

6.6. FUP-besøk 3 (Uke 24 ± 14 dager, ca. dag 168) Dette besøket vil bli utført i måned 6 på de som er registrert i forlengelsesfasen og involverer blod- og avføringsprøver for eCBome, immun-, metabolsk- og tarmmikrobiotaanalyser, overvåking av compliance, bivirkninger [39], uønskede hendelser og utlevering av studiemedisin.

6.7. FUP-besøk 4 (Uke 36 ± 14 dager, ca. dag 252) Dette besøket vil bli utført i måned 9 på de som er registrert i forlengelsesfasen og involverer kliniske tiltak (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), fysisk undersøkelse, sikkerhetsblod- og urinprøver, blod- og avføringsprøver for eCBome, immun-, metabolsk- og tarmmikrobiotaanalyser, overvåking av etterlevelse, bivirkninger, uønskede hendelser og utlevering av studiemedisiner.

6.8. Laboratorietester Kliniske laboratorietiltak: blodprøver for hematologi (full blodtelling og hemoglobin), biokjemi (urea og elektrolytter, leverfunksjonstest, lipidprofil) og immunprofilkarakterisering vil bli utført ved rekrutteringssenteret for klinisk forskning i henhold til deres standard. fremgangsmåte. Blodresultater vil bli skrevet ut og arkivert som kilde i pasientmappen. Serumprøver for å utføre metabolsk fingeravtrykk ved Raman-spektroskopi, samt blod- og fekale prøver for måling av nivåene av eCBome-mediatorer og bestemmelse av den mikrobielle sammensetningen i feces ved hjelp av Next Generation Sequencing (NGS) av 16SRNA og hagle metagenomikk-metodologier, vil bli sendt til rådgivningsspesialiserte sentre (f.eks. Institute of Biomolecular Chemistry, Institutt for kjemiske vitenskaper og materialteknologier, National Research Council (CNR) Pozzuoli, Italia) hvor de vil bli lagret og analysert.

PRØVESTØRRELSE 7.1. Foreslått utvalgsstørrelse Vi tar sikte på å melde inn 20 frivillige innen 12 måneder fra start av rekruttering.

Begrunnelse for prøvestørrelse Antallet stemmer overens med foreslåtte utvalgsstørrelser for pilotstudier og anses som tilstrekkelig til å evaluere gjennomførbarhetsresultater. Ingen drevet beregning av utvalgsstørrelse ble implementert for pilotstudien.

METODER 8.1. Datainnsamling, håndtering og arkivering Vurdering og innsamling av baseline, utfall og andre prøvedata vil bli utført i henhold til Besøksvurderingsflytskjema. Ved seponering av forsøksintervensjon vil oppfølgingsdata likevel bli samlet inn, med mindre en deltaker uttrykker ønske om å trekkes fullstendig fra studien. All datakilde vil bli oppbevart som et papirkildedataark (SDW). Disse vil bli administrert lokalt under omsorg av rekrutterings- og samtykkenettstedets PI. Innsamlede data vil bli lagret på papir SDW som deretter vil bli registrert av tillatte studieteammedlemmer på et 24-timers tilgjengelig elektronisk-basert dataregistreringssystem som er vert for rekrutteringssenteret for klinisk forskning ved ASUFC og University of Udine, og samtykker til at dataregistrering kjøres parallelt med deltakerinnmelding og besøk. Ved avslutningen av utprøvingen vil studieteamet ha løst dataspørsmålene og be om å fjerne brukertilgang for å sikre at det endelige datasettet ikke kan endres. SDW-er, elektronisk-baserte data og den endelige statistiske rapporten vil bli arkivert. Systemer vil være på plass for å sikre datainnsamlingssystemet mot permanent tap og tillate gjenoppretting og gjenoppretting i tilfelle et slikt tap inntreffer.

8.2. Dataverifisering, statistisk overvåking og analyse Ved studiestart vil en strukturert dataverifiseringsplan bli avtalt og utviklet av hovedstatistikeren for forskerteamet. Data vil bli kontrollert for konsistens på tvers av papir- og elektronisk-baserte registreringssystemer. Statistisk overvåking vil inkludere emnets alvorlighetsgrad, eventuelle uttak, baselinedata, FUP-besøksdata og AE. Forskerteamet vil godkjenne en statistisk analyseplan i de tidlige stadiene av studien, og før hovedstatistikeren oppsummerer data. Det vil bli presentert proporsjoner for hvert mulighetsresultat. Det er ikke planlagt foreløpige analyser. Hovedstatistikeren vil både utføre og tolke statistisk analyse. Vår primæranalyse vil involvere en generalisert lineær modell med SCL-90-R symptomalvorlighet som det avhengige målet og tid som et gjentatt mål innen subjektet. Vi er interessert i om det er en betydelig fordel over tid med PEA-behandling. WHODAS-2.0 og HADS-vurderinger vil bli analysert på lignende måte. Vi vil også utføre sammenkoblede t-tester basert på baseline- og endepunktsvurderinger for å undersøke mål på SCL-90-R alvorlighetsgrad og sekundære mål. Forekomster av bivirkninger vil bli rapportert, samt årsaker til frafall fra studien.

8.3. Manglende data Vi forventer at tilbaketrukne deltakere mangler tilfeldig, og at svært få deltakere trekker tilbake samtykke. Alle deltakere som har minst ett resultatmål etter baseline, vil bli inkludert i hver analyse. Ikke desto mindre vil mønstre av manglende data bli utforsket for å undersøke eventuelle bevis mot savnet tilfeldig, hvis innvirkning på analysen vil bli vurdert ved å introdusere imputeringsmetoder.

ETIKK 9.1. Etikk og regulatoriske godkjenninger Forsøket vil bli utført i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen (1996) [48, 49], prinsippene for god klinisk praksis (GCP) [50], og med alle gjeldende regulatoriske krav. Denne protokollen og relaterte dokumenter vil bli sendt til den lokale forskningsetiske komiteen (REC).

9.2. Samtykke før screening De som uttrykker interesse for studien vil bli henvist til rekrutteringssenteret for klinisk forskning av sine konsulenter. Ved screening vil etterforskerne introdusere studien og gi pasientene uttømmende pasientinformasjonsark (PIS). Tillatte kvalifiserte leger vil diskutere forsøket med pasienter i lys av informasjonen gitt i PIS og gi deltakerne passende tid til å forstå informasjonen som er gitt, før de ber om skriftlig informert samtykke fra de som er villige til å delta i forsøket.

9.3. Biologiske prøver Innsamling av rutinemessige blodprøver, urinprøver, fekale prøver og genotyping vil bli spesifikt behandlet gjennom innsamling av ad hoc-samtykke for biologisk materiale. Etter innsamling ved forskningsrekrutteringsknutepunktet, vil innhentede blodprøver for hematologi, biokjemi og immunprofilkarakterisering bli levert av studieforskerteamet til det lokale laboratoriet for analyse. Blod- og fekale prøver som samles inn for å utføre metabolsk fingeravtrykk, måling av nivåene av eCBome-mediatorer og bestemmelse av den mikrobielle sammensetningen, vil bli lagret i lokale fasiliteter under tilstrekkelige forhold (-80 °C) og deretter sendt til rådgivningsspesialiserte sentre (f.eks. Institutt for biomolekylær kjemi, Institutt for kjemiske vitenskaper og materialteknologier, National Research Council (CNR) Pozzuoli, Italia) for påfølgende analyse.