Étude sur la thérapie de supplémentation dans l'autisme et la réponse au traitement (START)

JUSTIFICATION DE L’ÉTUDE EN COURS

L'objectif principal de la présente étude est de répondre à un besoin clinique majeur non satisfait pour les individus autistes de niveau 1 présentant des symptômes comorbides d'anxiété et/ou de dépression, en ce qui concerne un état de vulnérabilité psychique ne répondant pas aux approches psychopharmacologiques conventionnelles. Nous réaliserons ainsi une étude de preuve de concept initiée par l'investigateur (étude pilote de phase 2), dans le but d'examiner :

(i) Capacité du palmitoyléthanolamide (PEA) à soulager les symptômes de détresse psychique (c'est-à-dire l'anxiété et/ou la dépression) chez les personnes autistes de niveau 1 ; (ii) sécurité et tolérabilité du PEA ; (iii) La base biologique de l’effet PEA.

OBJECTIFS DE L'ESSAI

Évaluer:

(i) La viabilité de l'identification et de l'acceptation de volontaires autistes de niveau 1 dans un essai avec PEA ; (ii) L'efficacité du PEA pour soulager les symptômes anxieux et/ou dépressifs chez les personnes autistes de niveau 1 ; (iii) Si le traitement soutenu par PEA est bien toléré par les personnes autistes de niveau 1 sur une période d'au moins 12 semaines ; (iv) Les mécanismes biologiques qui sous-tendent les effets bénéfiques du PEA chez les individus autistes de niveau 1 (par exemple, modulation du système endocannabinoïde (eCB), réponse immunologique, empreintes métaboliques, composition du microbiome intestinal).

2.1. Objectif (i) Questions de faisabilité

Au cours des 12 premiers mois suivant le recrutement du premier patient, nous évaluerons si :

(i) Au moins 20 volontaires éligibles ont consenti à être inscrits à l'étude ; (ii) Au moins 80 % des patients recrutés ont terminé le suivi de 12 semaines ; Critères de faisabilité (i) Nombre de sujets donnant leur consentement ; (ii) Proportion de participants ayant terminé le suivi de 12 semaines.

2.2. Objectif (ii) Questions de recherche

Notre principale question de recherche clinique est de savoir si la PEA est ajoutée au traitement habituel (TAU) chez les personnes autistes de niveau 1 :

(i) Améliore la détresse psychique (c'est-à-dire les symptômes d'anxiété et de dépression) au point d'avoir un impact sur les niveaux d'autosuffisance ;

Nos questions de recherche clinique secondaires sont de savoir si le PEA est ajouté à la TAU chez les personnes autistes de niveau 1 :

(ii) Réduit l'intensité des symptômes d'anxiété et/ou de dépression, en ce qui concerne en particulier les sous-domaines de la somatisation, de l'anxiété et de la dépression ; (iii) Améliore le fonctionnement interpersonnel et neurocognitif. Critères d'évaluation principaux Évaluer l'amélioration globale de l'intensité des symptômes et de la détresse psychologique associée à l'autisme grâce au Global Score Index (GSI) du SCL-90-R.

Critères d'évaluation secondaires (i) Impact sur les niveaux d'autonomie personnelle tels que mesurés par le score total WHODAS 2.0.

(ii) Gravité des symptômes d'anxiété évaluée à l'aide de l'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS) et des sous-échelles de somatisation, d'anxiété et de dépression du SCL-90-R ; (iii) Gravité du fonctionnement neurocognitif et interpersonnel telle qu'évaluée à l'aide des sous-domaines 1 « activités cognitives » et 4 « relations interpersonnelles » du WHODAS 2.0.

Tous les paramètres de l'étude pour l'essai clinique de 12 semaines seront évalués en comparant les visites de suivi (FUP) et la ligne de base. Pour les participants poursuivant la phase d'extension de 24 semaines, changement (visite FUP moins valeur de base) de l'intensité des symptômes et de la détresse psychologique associés à l'autisme, tels que mesurés par le GSI du SCL-90-R et l'impact sur les niveaux d'autonomie personnelle mesurés par le score total WHODAS 2.0 sera comparé au groupe de ceux prêts à interrompre le PEA et à continuer avec TAU.

2.3. Objectif (iii) Questions de sécurité Nous évaluerons si le traitement soutenu par PEA est bien toléré, avec des effets secondaires minimes.

Critères de sécurité Incidence des effets indésirables au cours de la période d'étude, telle que mesurée à l'aide de l'échelle d'évaluation des effets secondaires UKU.

PARTICIPANTS 4.1. Sélection des participants L'étude monocentrique proposée impliquera un centre de recherche clinique universitaire en Italie. Les participants seront inscrits dans le pilote interne, qui progressera vers l'essai ouvert. Les volontaires qui expriment un intérêt pour l'étude et qui sont identifiés comme ayant des individus autistes de niveau 1 présentant des symptômes comorbides d'anxiété et/ou de dépression par leurs équipes cliniques seront approchés par les chercheurs de l'étude et recevront une fiche d'information du patient. Ceux qui acceptent de participer à l'étude seront invités pour une visite de sélection.

4.2. L'hétérogénéité des troubles du spectre autistique TSA comprend trois sous-groupes de patients en fonction de la gravité des symptômes dont la classification est basée sur une altération de la communication sociale et des comportements restreints et répétitifs : (i) niveau 1 « Un soutien est nécessaire », (ii) niveau 2 » Un soutien important est nécessaire", (iii) Niveau 3 "Un soutien très important est nécessaire, un soutien très important". La présente étude ayant été conçue pour évaluer l'effet du PEA sur les états de fragilité mentale avec interférence dans le fonctionnement global des individus autistes, nous nous concentrerons sur des sujets de niveau de gravité 1, plus affectés par des symptômes dépressifs et anxieux que les sujets autistes avec des niveaux de gravité plus élevés. déficience, nécessitant une priorisation de ces manifestations par rapport aux symptômes principaux. Les symptômes de détresse psychologique chez les personnes avec TSA, inférieurs au seuil des critères cliniques permettant le diagnostic d'un trouble psychiatrique à part entière et ne nécessitant pas l'introduction de médicaments psychotropes conventionnels, méritent néanmoins souvent une intervention pour soutenir leur bien-être.

INTERVENTION 5.1. Médicament d'essai Palmitoyléthanolamide oral (PEA ; 600 mg par jour) sous forme de comprimé. Le PEA sera obtenu par une entreprise pharmaceutique opérant dans des conditions de bonnes pratiques de fabrication et disposant d’une certification appropriée. Les informations présentées sur les étiquettes du PEA seront conformes aux réglementations nationales et locales applicables.

5.2. Schéma posologique Le PEA doit être pris par voie orale une fois par jour (600 mg par jour) au moment des repas pendant la phase initiale de 12 semaines de l'étude. Pendant la phase d'extension de 24 semaines de l'étude, le médicament d'essai doit être pris une fois par jour jusqu'à deux fois par jour (600 à 1 200 mg par jour), sur la base du jugement clinique de l'amélioration obtenue jusqu'à présent, aux alentours de l'heure des repas. Chaque participant suivra un traitement PEA pendant un maximum de 36 semaines. Les informations présentées sur les étiquettes du PEA seront conformes aux réglementations nationales et locales applicables.

5.3. Risques liés aux médicaments Étant un complément alimentaire/nutraceutique, le PEA peut être acheté en pharmacie sans prescription médicale. Bien que des risques inconnus ne puissent être exclus, les événements indésirables graves, notamment le surdosage, n'ont pas été documentés.

5.4. Des prescriptions spécifiques à l'étude sur la responsabilité en matière de médicaments peuvent être utilisées pour distribuer le produit à l'étude. Le médicament à l'étude ne peut être prescrit que par des médecins qualifiés, ce rôle étant clairement indiqué sur le journal de délégation de l'étude. Seules les personnes désignées par le chercheur principal (PI) peuvent récupérer les médicaments. Seul le PEA fourni pour cette étude peut être délivré contre la prescription spécifique à l'étude. Des registres de responsabilité complets seront complétés, y compris l'enregistrement du lot, de la date d'expiration, des personnes distribuant/vérifiant l'ordonnance, de la quantité et de la date des retours de médicaments, des emballages vides. Rien n'est détruit sans l'autorisation du PI.

5.5. Conservation du médicament à l'étude Le PEA sera conservé à température ambiante (< 25 °C) et non conservé au réfrigérateur, conformément aux réglementations locales. Il sera stocké dans une zone sécurisée, à l'écart des autres traitements et clairement identifiée pour cette étude.

Retrait du médicament à l'étude en dehors de la date de péremption/à la fin de l'essai et destruction 5.6. La date de péremption sera toujours indiquée sur le médicament à l'étude. Les médicaments à l'étude en dehors de la date de péremption ne seront pas délivrés et seront détruits, sous réserve d'autorisation, de manière continue.

5.7. Retrait des sujets Selon la Déclaration d'Helsinki, tous les participants auront le droit de se retirer de l'étude à tout moment sans donner de raison, sans aucun préjudice à leurs soins médicaux futurs, et en seront informés avant leur consentement. Le retrait d'un participant sera discuté uniquement en termes d'arrêt du traitement à l'étude et de poursuite des visites de suivi. Si le patient demande à se retirer complètement de l'étude, la décision sera respectée. Tous les efforts raisonnables seront faits pour connaître la raison de l'interruption, même si les participants ne seront pas tenus de donner des explications. Les données déjà collectées seront conservées et incluses dans l'analyse finale. L'investigateur lui-même peut également retirer des participants pour diverses raisons, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes : violations du protocole, maladie intercurrente, événements indésirables, événements indésirables graves, effets indésirables graves inattendus suspectés, raisons administratives, participation à l'essai affectant leur cours. soins, aggravation des symptômes. Dans ce dernier cas, les participants seront suivis avec le même calendrier d'évaluations de recherche que ceux qui poursuivent l'étude, jusqu'à ce qu'ils terminent la période de suivi de 12 semaines ou jusqu'à ce qu'ils progressent vers des troubles psychiatriques francs (selon la première éventualité). Dans le cas d'individus autistes connaissant une progression vers un trouble psychiatrique à part entière, ils quitteront l'intervention de l'étude, seront considérés comme un échec du traitement et ne seront évalués que pour les résultats de sécurité jusqu'à ce qu'ils terminent la période de suivi de 12 semaines.

5.8. Le décompte des pilules d'observance du sujet sera effectué lors des visites FUP 1, 2, 3 et 4, afin d'évaluer l'observance du traitement PEA. Les participants seront définis comme se conformant en présence d'un nombre de pilules supérieur à 50 % du nombre attendu de prises. Les participants définis comme ne respectant pas le médicament seront codés comme déviateurs du protocole.

5.9. Médicaments concomitants Sur la base des antécédents cliniques des participants, la nécessité concomitante de médicaments psychotropes est un critère d'exclusion pour l'étude, à l'exception des patients subissant une monothérapie stable par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) (au moins 8 mois). Les patients nécessitant un traitement continu avec d'autres classes de médicaments psychotropes pendant la phase de traitement peuvent être retirés de l'étude par le chercheur principal. Un traitement à très court terme avec des médicaments de secours ayant un effet sédatif ou calmant bien établi (par exemple, les benzodiazépines) au cours de l'étude peut être autorisé. Tout au long de l'étude, tout autre médicament ou traitement concomitant jugé nécessaire pour fournir des soins de soutien adéquats peut être prescrit par les enquêteurs. Un dossier sera tenu pour répertorier tous les médicaments concomitants reçus pendant la phase de traitement.

ÉVALUATIONS DE VISITE

Les évaluations de visite suivantes seront effectuées :

6.1. Première visite de sélection Elle aura lieu environ une semaine avant la deuxième visite de sélection et deux à trois semaines avant la visite de référence. Tout d'abord, le consentement éclairé sera obtenu de ceux qui souhaitent participer à l'étude. Les patients consentants seront ensuite examinés en fonction des critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude et collecter des informations sur leurs antécédents médicaux. Les personnes répondant aux critères seront recrutées par des enquêteurs employés ou délégués. En outre, le consentement sera obtenu sur tous les participants sélectionnés pour collecter des échantillons de plasma/sérum/urine/fécaux pour l'analyse de routine de la biochimie et de l'hématologie, des endocannabinoïdes, du système immunitaire, du métabolisme et du microbiome intestinal. Le consentement sera demandé pour analyser les données de dépistage ainsi que pour le suivi à long terme au-delà des résultats de l'essai et pour lier les données des participants aux sources de données collectées régulièrement telles que les statistiques des épisodes hospitaliers et les dossiers des médecins généralistes.

6.2. Deuxième visite de sélection Elle aura lieu une à deux semaines avant la visite de référence. Des échantillons de sang et d'urine de sécurité (pour la biochimie et l'hématologie de routine) seront obtenus, l'examen physique et les signes vitaux seront enregistrés.

6.3. Visite de référence (jour 0) Après l'achèvement satisfaisant du dépistage, mesures de base (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), un examen physique, des échantillons de sang et de matières fécales pour les analyses de l'endocannabinome (eCBome), du système immunitaire, métabolique et du microbiote intestinal seront acquis. Les participants se verront prescrire du PEA et le médicament sera distribué. Les effets secondaires seront également évalués, en utilisant l'échelle d'évaluation des effets secondaires UKU.

6.4. Visite FUP 1 (semaine 4 ± 7 jours, environ jour 28) Cette visite sera effectuée au mois 1 et impliquera des prélèvements sanguins et fécaux pour les analyses de l'eCBome, du système immunitaire, du métabolisme et du microbiote intestinal, le contrôle de l'observance, les effets secondaires [39] , les événements indésirables et la délivrance du médicament à l'étude.

6.5. Visite FUP 2 (semaine 12 ± 14 jours, environ jour 84) Cette visite sera effectuée au mois 3 et impliquera des mesures cliniques (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), examen physique, échantillons de sang et d'urine de sécurité, prélèvements de sang et de matières fécales pour l'eCBome, analyses du microbiote immunitaire, métabolique et intestinal, surveillance de l'observance, des effets secondaires, des événements indésirables et délivrance des médicaments à l'étude.

6.6. Visite FUP 3 (semaine 24 ± 14 jours, environ jour 168) Cette visite sera effectuée au mois 6 sur les personnes inscrites dans la phase d'extension et impliquera un prélèvement sanguin et fécal pour les analyses de l'eCBome, du système immunitaire, métabolique et du microbiote intestinal, la surveillance de l'observance, des effets secondaires [39], des événements indésirables et de la délivrance du médicament à l'étude.

6.7. Visite FUP 4 (semaine 36 ± 14 jours, environ au jour 252) Cette visite sera effectuée au mois 9 sur les personnes inscrites en phase d'extension et impliquera des mesures cliniques (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), examen physique, échantillons de sang et d'urine de sécurité, prélèvements de sang et de matières fécales pour l'eCBome, analyses du microbiote immunitaire, métabolique et intestinal, surveillance de l'observance, des effets secondaires, des événements indésirables et délivrance des médicaments à l'étude.

6.8. Tests de laboratoire Mesures de laboratoire clinique : des tests sanguins pour l'hématologie (numération globulaire complète et hémoglobine), la biochimie (urée et électrolytes, test de la fonction hépatique, profil lipidique) et la caractérisation du profil immunitaire seront effectués au centre de recrutement de recherche clinique conformément à leur norme. procédure. Les résultats sanguins seront imprimés et classés comme source dans le dossier du patient. Des échantillons de sérum pour effectuer des empreintes métaboliques par spectroscopie Raman, ainsi que des échantillons de sang et de selles pour mesurer les niveaux de médiateurs de l'eCBome et déterminer la composition microbienne dans les selles par séquençage de nouvelle génération (NGS) de 16SRNA et méthodologies de métagénomique de fusil de chasse, seront expédiés. vers des centres spécialisés de conseil (par exemple, Institut de chimie biomoléculaire, Département des sciences chimiques et des technologies des matériaux, Conseil national de la recherche (CNR) Pozzuoli, Italie) où ils seront stockés et analysés.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON 7.1. Taille de l'échantillon proposé Nous visons à recruter 20 volontaires dans les 12 mois suivant le début du recrutement.

Justification de la taille de l'échantillon Le nombre est cohérent avec les tailles d'échantillon suggérées pour les études pilotes et est jugé suffisant pour évaluer les résultats de faisabilité. Aucun calcul motorisé de la taille de l'échantillon n'a été mis en œuvre pour l'étude pilote.

MÉTHODES 8.1. Collecte, gestion et archivage des données L'évaluation et la collecte des données de base, des résultats et d'autres essais seront effectuées conformément à l'organigramme des évaluations de visite. En cas d'arrêt de l'intervention d'essai, les données de suivi seront collectées de toute façon, à moins qu'un participant n'exprime le souhait d'être complètement retiré de l'étude. Toutes les sources de données seront conservées sous forme de feuille de calcul de données source papier (SDW). Ceux-ci seront gérés localement sous la garde du PI du site de recrutement et de consentement. Les données collectées seront conservées sur papier SDW qui sera ensuite enregistré par les membres autorisés de l'équipe d'étude sur un système de saisie de données électronique accessible 24 heures sur 24 et hébergé par le centre de recrutement pour la recherche clinique de l'ASUFC et de l'Université d'Udine, autorisant la saisie des données à s'exécuter. en parallèle avec l'inscription des participants et les visites. À la fin de l'essai, l'équipe d'étude aura résolu les requêtes de données et demandé la suppression de l'accès des utilisateurs pour garantir que l'ensemble de données final ne peut pas être modifié. Les SDW, les données électroniques et le rapport statistique final seront archivés. Des systèmes seront en place pour sécuriser le système de collecte de données contre toute perte permanente et permettre la récupération et la restauration en cas de perte permanente.

8.2. Vérification des données, suivi statistique et analyse Au début de l'étude, un plan structuré de vérification des données sera convenu et développé par le statisticien en chef de l'équipe de recherche. La cohérence des données sera vérifiée entre les systèmes d’entrée papier et électroniques. La surveillance statistique comprendra le niveau de gravité du sujet, les retraits éventuels, les données de base, les données des visites FUP et les EI. L'équipe de recherche approuvera un plan d'analyse statistique dès les premières étapes de l'étude et avant que le statisticien en chef ne résume les données. Les proportions seront présentées pour chaque résultat de faisabilité. Des analyses intermédiaires ne sont pas prévues. Le statisticien en chef effectuera et interprétera des analyses statistiques. Notre analyse principale impliquera un modèle linéaire généralisé avec la gravité des symptômes SCL-90-R comme mesure dépendante et le temps comme mesure répétée au sein du sujet. Nous souhaitons savoir s'il existe un bénéfice significatif au fil du temps avec le traitement PEA. WHODAS-2.0 et les notations HADS seront analysées de la même manière. Nous effectuerons également des tests t appariés basés sur des évaluations de base et des points finaux pour examiner les mesures de gravité du SCL-90-R et les mesures secondaires. Les taux d'effets secondaires seront signalés, ainsi que les raisons des abandons de l'essai.

8.3. Données manquantes Nous nous attendons à ce que les participants retirés manquent au hasard et que très peu de participants retirent leur consentement. Tous les participants ayant au moins une mesure des résultats après la ligne de base seraient inclus dans chaque analyse. Néanmoins, les modèles de données manquantes seront explorés pour étudier toute preuve de données manquantes au hasard, dont l'impact sur l'analyse sera pris en compte en introduisant des méthodes d'imputation.

ÉTHIQUE 9.1. Éthique et approbations réglementaires L'essai sera mené conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki (1996) [48, 49], aux principes de bonnes pratiques cliniques (BPC) [50] et à toutes les exigences réglementaires applicables. Ce protocole et les documents associés seront soumis pour examen au comité d'éthique de la recherche (REC) local.

9.2. Consentement avant la sélection Ceux qui expriment leur intérêt pour l'étude seront référés au centre de recrutement de recherche clinique par leurs consultants. Lors du dépistage, les enquêteurs présenteront l'essai et fourniront aux patients des fiches d'information patient (PIS) exhaustives. Les médecins qualifiés autorisés discuteront de l'essai avec les patients à la lumière des informations fournies dans le PIS et donneront le temps nécessaire aux participants pour comprendre les informations fournies, avant de demander le consentement éclairé écrit de ceux qui souhaitent participer à l'essai.

9.3. Échantillons biologiques La collecte d'échantillons de sang de routine, d'échantillons d'urine, d'échantillons fécaux et le génotypage seront spécifiquement abordés par le biais de la collecte de consentements ad hoc pour le matériel biologique. Après collecte au centre de recrutement de recherche, les échantillons de sang obtenus pour l'hématologie, la biochimie et la caractérisation du profil immunitaire seront livrés par l'équipe de recherche de l'étude au laboratoire local pour analyse. Les échantillons de sang et de matières fécales collectés pour effectuer les empreintes métaboliques, la mesure des niveaux de médiateurs de l'eCBome et la détermination de la composition microbienne seront stockés dans des installations locales dans des conditions adéquates (-80°C) puis expédiés vers des centres de conseil spécialisés (par ex. Institut de chimie biomoléculaire, Département des sciences chimiques et technologies des matériaux, Conseil national de recherches (CNR) Pozzuoli, Italie) pour analyse ultérieure.