Дополнительная терапия при аутизме и исследование реакции на лечение (START)

ОБОСНОВАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Основная цель настоящего исследования — удовлетворить основные неудовлетворенные клинические потребности людей с аутизмом 1-го уровня с сопутствующими тревожными и/или депрессивными симптомами в отношении состояния психической уязвимости, не поддающегося лечению обычными психофармакологическими подходами. Таким образом, мы проведем инициированное исследователем исследование для проверки концепции (пилотное исследование фазы 2) с целью изучения:

(i) способность пальмитоилэтаноламида (ПЭА) облегчать симптомы психического расстройства (т.е. тревогу и/или депрессию) у людей с аутизмом 1-го уровня; (ii) безопасность и переносимость ПЭА; (iii) Биологическая основа эффекта ПЭА.

ЦЕЛИ ИСПЫТАНИЯ

Оценить:

(i) Жизнеспособность выявления и согласия добровольцев с аутизмом 1-го уровня на участие в исследовании PEA; (ii) Эффективность ПЭА в облегчении симптомов тревоги и/или депрессии у людей с аутизмом 1-го уровня; (iii) хорошо ли переносится длительное лечение ПЭА лицами с аутизмом 1-го уровня в течение как минимум 12 недель; (iv) Биологические механизмы, лежащие в основе благотворного воздействия ПЭА у людей с аутизмом 1-го уровня (например, модуляция эндоканнабиноидной (eCB) системы, иммунологический ответ, метаболические отпечатки пальцев, состав кишечного микробиома).

2.1. Цель (i) Вопросы осуществимости

В течение первых 12 месяцев с момента привлечения первого пациента мы оценим:

(i) минимум 20 подходящих добровольцев дали согласие на участие в исследовании; (ii) По крайней мере 80% набранных пациентов завершили 12-недельное наблюдение; Конечные точки осуществимости (i) Число субъектов, давших согласие; (ii) Доля участников, завершивших 12-недельное наблюдение.

2.2. Цель (ii) Вопросы исследования

Наш основной вопрос в клинических исследованиях заключается в том, добавляется ли ПЭА к обычному лечению (ТАУ) у людей с аутизмом 1-го уровня:

(i) Уменьшает психические расстройства (т. е. симптомы тревоги и депрессии) до такой степени, что это влияет на уровень самодостаточности;

Наши вторичные вопросы клинических исследований заключаются в том, добавляется ли ПЭА к ТАУ у людей с аутизмом 1-го уровня:

(ii) Снижает интенсивность симптомов тревоги и/или депрессии, особенно в отношении соматизации, тревоги и депрессии; (iii) Улучшает межличностное и нейрокогнитивное функционирование. Первичные конечные точки Оценка глобального улучшения интенсивности симптомов и психологического стресса, связанного с аутизмом, с помощью Глобального индекса баллов (GSI) SCL-90-R.

Вторичные конечные точки (i) Влияние на уровень личной автономии, измеренный с помощью общего балла WHODAS 2.0.

(ii) Тяжесть симптомов тревоги, оцененная с использованием Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) и подшкал соматизации, тревоги и депрессии SCL-90-R; (iii) Тяжесть нейрокогнитивных и межличностных функций, оцененная с использованием субдоменов 1 «когнитивная деятельность» и 4 «межличностные отношения» WHODAS 2.0.

Все конечные точки 12-недельного клинического исследования будут оцениваться путем сравнения посещений последующего наблюдения (FUP) и исходного уровня. Для участников, продолжающих 24-недельную расширенную фазу, изменение (посещение FUP минус исходный уровень) в интенсивности симптомов и психологическом стрессе, связанном с аутизмом, измеренное с помощью GSI SCL-90-R, и влияние на уровень личной автономии, измеренное с помощью общий балл WHODAS 2.0 будет сравниваться с группой тех, кто желает прекратить прием PEA и продолжить прием TAU.

2.3. Цель (iii) Вопросы безопасности Мы оценим, хорошо ли переносится длительное лечение ПЭА с минимальными побочными эффектами.

Конечные точки безопасности Частота побочных эффектов в течение периода исследования, измеренная с использованием шкалы оценки побочных эффектов UKU.

УЧАСТНИКИ 4.1. Отбор участников В предлагаемом одноцентровом исследовании будет задействован университетский клинический исследовательский центр в Италии. Участники будут включены в внутренний пилотный проект, который перейдет в открытое исследование. К добровольцам, которые проявили интерес к исследованию и были идентифицированы их клиническими группами как имеющие аутизм 1-го уровня с сопутствующими тревожными и/или депрессивными симптомами, исследователи исследования обратятся к ним и предоставят информационный листок для пациентов. Те, кто согласится принять участие в исследовании, будут приглашены на скрининговый визит.

4.2. Гетерогенность расстройств аутистического спектра с РАС включает три подгруппы пациентов в зависимости от тяжести симптомов, классификация которых основана на нарушении социального общения и ограниченных, повторяющихся моделях поведения: (i) уровень 1 «Необходима поддержка», (ii) уровень 2». Требуется значительная поддержка», (iii) Уровень 3 «Требуется очень значительная поддержка, очень значительная поддержка». Поскольку настоящее исследование было разработано для оценки влияния ПЭА на психически хрупкие состояния с вмешательством в общее функционирование аутичных людей, мы сосредоточимся на субъектах с уровнем тяжести 1, более подверженных депрессивным и тревожным симптомам, чем аутичные субъекты с более высоким уровнем тяжести. нарушения, требующие установления приоритета этих проявлений по сравнению с основными симптомами. Симптомы психологического дистресса у лиц с РАС, находящиеся ниже порога клинических критериев диагностики полномасштабного психического расстройства и не требующие применения традиционных психотропных препаратов, тем не менее, часто заслуживают вмешательства для поддержания их благополучия.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО 5.1. Пробное лечение Пальмитоилэтаноламид для перорального применения (ПЭА; 600 мг в день) в форме таблеток. ПЭА будет получать фармацевтическая компания, действующая в условиях надлежащей производственной практики и имеющая соответствующую сертификацию. Информация, представленная на этикетках ПЭА, будет соответствовать применимым национальным и местным нормам.

5.2. Режим дозирования ПЭА следует принимать перорально один раз в день (600 мг в день) во время еды в течение 12-недельной начальной фазы исследования. В течение 24-недельной расширенной фазы исследования исследуемое лекарство следует принимать от одного до двух раз в день (600–1200 мг в день), основываясь на клиническом заключении о достигнутом на данный момент улучшении, во время еды. Каждый участник будет проходить лечение ПЭА в течение максимум 36 недель. Информация, представленная на этикетках ПЭА, будет соответствовать применимым национальным и местным нормам.

5.3. Риски, связанные с приемом лекарств. Будучи пищевой добавкой/нутрицевтиком, ПЭА можно приобрести в аптеках без рецепта врача. Хотя неизвестные риски не могут быть исключены, серьезных побочных эффектов, включая передозировку, не зарегистрировано.

5.4. Для отпуска исследуемого продукта можно использовать специальные рецепты исследования подотчетности за лекарства. Исследуемый препарат может назначаться только квалифицированными врачами, четко обозначенными в журнале делегирования исследования. Только люди, назначенные главным исследователем (PI), могут собирать лекарства. Только ПЭА, предоставленный для этого исследования, может быть отпущен по рецепту, конкретному для исследования. Будут вестись полные учетные записи, включая запись партии, даты истечения срока годности, лиц, выдающих/проверяющих рецепт, количества и даты возврата лекарств, пустой упаковки. Ничто не уничтожается без разрешения ИП.

5.5. Хранение исследуемого препарата ПЭА следует хранить при комнатной температуре (< 25 °C), а не в холодильнике, в соответствии с местными правилами. Он будет храниться в безопасном месте вдали от других методов лечения и четко обозначен для этого исследования.

Удаление исследуемого препарата после истечения срока годности/по завершении исследования и уничтожение 5.6. Дата истечения срока годности всегда будет указана на исследуемом препарате. Исследуемый препарат, срок годности которого истек, не будет отпущен и будет уничтожен при наличии разрешения на постоянной основе.

5.7. Выход субъектов Согласно Хельсинкской декларации, все участники будут иметь право выйти из исследования в любое время без объяснения причин, без какого-либо ущерба для их будущего медицинского обслуживания, и будут проинформированы об этом перед согласием. Выход участника будет обсуждаться только с точки зрения прекращения исследуемого лечения и продолжения последующих посещений. Если пациент попросит полностью выйти из исследования, решение будет соблюдено. Будут предприняты все разумные усилия для выяснения причины прекращения участия, даже если участники не будут обязаны давать какие-либо объяснения. Уже собранные данные будут сохранены и включены в окончательный анализ. Сам исследователь может также отстранить участников по различным причинам, включая, помимо прочего, следующие: нарушения протокола, интеркуррентные заболевания, нежелательные явления, серьезные нежелательные явления, подозрение на непредвиденные серьезные нежелательные реакции, административные причины, участие в исследовании, влияющее на их продолжение. уход, симптоматическое ухудшение. В последнем случае за участниками будет наблюдаться тот же график исследований, что и за теми, кто продолжает участие в исследовании, до тех пор, пока они не завершат 12-недельный период наблюдения или пока у них не разовьется явное психическое расстройство (в зависимости от того, что наступит раньше). В случае, если у аутистов наблюдается прогрессирование до полномасштабного психического расстройства, они выходят из исследования, это считается неудачей лечения и будет оцениваться на предмет безопасности только до завершения 12-недельного периода наблюдения.

5.8. Соблюдение пациентом режима подсчета таблеток будет проводиться во время 1-го, 2-го, 3-го и 4-го визитов FUP для оценки соблюдения режима лечения ПЭА. Участники будут считаться соблюдающими требования при наличии количества таблеток, превышающего 50% от ожидаемого принятого количества. Участники, которые определены как не соблюдающие лечение, будут закодированы как отклонения от протокола.

5.9. Сопутствующее лечение. На основании клинического анамнеза участников сопутствующая потребность в психотропных препаратах является критерием исключения из исследования, за исключением пациентов, проходящих стабильную монотерапию селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (не менее 8 месяцев). Пациенты, нуждающиеся в продолжении лечения другими классами психотропных препаратов на этапе лечения, могут быть исключены из исследования ИП. Во время исследования может быть разрешено очень кратковременное лечение препаратами экстренной помощи, имеющими хорошо зарекомендовавший себя седативный или успокаивающий эффект (например, бензодиазепины). На протяжении всего исследования исследователи могут назначать любые другие сопутствующие лекарства или методы лечения, которые будут сочтены необходимыми для обеспечения адекватной поддерживающей терапии. Будет вестись запись обо всех сопутствующих лекарствах, принимаемых на этапе лечения.

ПОСЕЩЕНИЕ ОЦЕНКИ

Будут проведены следующие оценки посещения:

6.1. Первый скрининговый визит. Это произойдет примерно за неделю до второго скринингового визита и за две-три недели до базового визита. Во-первых, будет получено информированное согласие от тех, кто желает принять участие в исследовании. Затем согласившиеся пациенты будут проверены на соответствие критериям включения и исключения из исследования, а также собрана информация об их истории болезни. Лица, соответствующие критериям, будут набираться нанятыми или делегированными следователями. Кроме того, будет получено согласие всех участников, прошедших скрининг для сбора образцов плазмы/сыворотки/мочи/кала для рутинного биохимического и гематологического анализа, анализа эндоканнабиноидов, иммунного, метаболического и кишечного микробиома. Будет запрошено согласие для анализа данных скрининга, а также для долгосрочного наблюдения за пределами результатов исследования и для связи данных участников с регулярно собираемыми источниками данных, такими как статистика госпитальных эпизодов и записи врачей общей практики.

6.2. Второй скрининговый визит. Это произойдет за одну-две недели до базового визита. Будут взяты безопасные образцы крови и мочи (для рутинной биохимии и гематологии), записаны физические осмотры и показатели жизненно важных функций.

6.3. Исходный визит (день 0). После удовлетворительного завершения скрининга необходимо провести базовые измерения (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), Будут взяты физические осмотры, образцы крови и фекалий для анализа эндоканнабинома (eCBome), иммунного, метаболического и кишечного микробиоты. Участникам назначат ПЭА и выдадут лекарство. Побочные эффекты также будут оцениваться с использованием шкалы оценки побочных эффектов UKU.

6.4. Визит FUP 1 (неделя 4 ± 7 дней, примерно 28-й день). Этот визит будет проводиться в 1-й месяц и включать в себя забор крови и фекалий для анализа eCBome, иммунного, метаболического и кишечного микробиоты, мониторинга соблюдения режима лечения, побочных эффектов [39] , нежелательные явления и назначение исследуемого препарата.

6.5. Визит FUP 2 (неделя 12 ± 14 дней, приблизительно день 84). Этот визит будет проведен на 3-м месяце и будет включать клинические измерения (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), медицинский осмотр, безопасные образцы крови и мочи, отбор проб крови и фекалий для eCBome, анализы иммунной, метаболической и кишечной микробиоты, мониторинг соблюдения режима лечения, побочных эффектов, нежелательных явлений и выдачу исследуемого лекарства.

6.6. Визит FUP 3 (неделя 24 ± 14 дней, примерно день 168). Этот визит будет проводиться в 6-м месяце для тех, кто зачислен на дополнительную фазу, и включает в себя отбор проб крови и фекалий для анализа eCBome, иммунного, метаболического и кишечного микробиоты, мониторинг соблюдения требований, побочных эффектов [39], нежелательных явлений и отпуска исследуемого препарата.

6.7. Визит FUP 4 (неделя 36 ± 14 дней, примерно на 252-й день). Этот визит будет проведен в 9-м месяце для тех, кто участвует в расширенной фазе, и будет включать клинические измерения (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), медицинский осмотр, безопасные образцы крови и мочи, отбор проб крови и фекалий для eCBome, анализы иммунной, метаболической и кишечной микробиоты, мониторинг соблюдения режима лечения, побочных эффектов, нежелательных явлений и выдачу исследуемого лекарства.

6.8. Лабораторные тесты Клинические лабораторные измерения: анализы крови на гематологические показатели (общий анализ крови и гемоглобин), биохимию (мочевина и электролиты, тест функции печени, липидный профиль) и характеристику иммунного профиля будут проводиться в центре набора клинических исследований в соответствии со стандартами. процедура. Результаты анализа крови будут распечатаны и сохранены в качестве источника в папке пациента. Будут отправлены образцы сыворотки для проведения метаболического фингерпринтинга с помощью рамановской спектроскопии, а также образцы крови и фекалий для измерения уровней медиаторов eCBome и определения микробного состава в фекалиях с помощью секвенирования следующего поколения (NGS) 16SRNA и методологий метагеномики дробовика. консультационным специализированным центрам (например, Институту биомолекулярной химии, Департаменту химических наук и технологий материалов, Национальному исследовательскому совету (CNR) Поццуоли, Италия), где они будут храниться и анализироваться.

РАЗМЕР ВЫБОРКИ 7.1. Предлагаемый размер выборки Мы стремимся привлечь 20 добровольцев в течение 12 месяцев с начала набора.

Обоснование размера выборки Это число соответствует предлагаемым размерам выборки для пилотных исследований и считается достаточным для оценки осуществимости результатов. Для пилотного исследования не применялся автоматический расчет размера выборки.

МЕТОДЫ 8.1. Сбор, управление и архивирование данных. Оценка и сбор исходных данных, результатов и других данных исследования будут осуществляться в соответствии с блок-схемой оценки визита. В случае прекращения исследования данные последующего наблюдения будут собраны в любом случае, если только участник не выразит желание полностью выйти из исследования. Все источники данных будут храниться в виде бумажного рабочего листа исходных данных (SDW). Эти вопросы будут управляться на местном уровне под контролем ИП сайта по набору и согласию. Собранные данные будут храниться на бумажном носителе SDW, который впоследствии будет записан разрешенными членами исследовательской группы в круглосуточно доступной электронной системе ввода данных, размещенной в центре набора клинических исследований в ASUFC и Университете Удине, с согласия на ввод данных. параллельно с набором участников и посещениями. По завершении испытания исследовательская группа разрешит запросы к данным и попросит закрыть доступ пользователей, чтобы гарантировать, что окончательный набор данных не может быть изменен. SDW, электронные данные и окончательный статистический отчет будут заархивированы. Будут созданы системы для защиты системы сбора данных от безвозвратной потери и обеспечения возможности восстановления и восстановления в случае такой потери.

8.2. Проверка данных, статистический мониторинг и анализ. В начале исследования главный статистик исследовательской группы согласует и разработает структурированный план проверки данных. Данные будут проверяться на предмет согласованности в бумажных и электронных системах ввода. Статистический мониторинг будет включать уровень тяжести состояния субъекта, возможный отказ от лечения, исходные данные, данные посещений FUP и НЯ. Исследовательская группа утвердит план статистического анализа на ранних этапах исследования, прежде чем главный статистик обобщит какие-либо данные. Пропорции будут представлены для каждого технико-экономического обоснования. Промежуточные анализы не планируются. Главный статистик будет проводить и интерпретировать статистический анализ. Наш первичный анализ будет включать обобщенную линейную модель с тяжестью симптомов SCL-90-R в качестве зависимой меры и временем в качестве повторяющейся меры внутри субъекта. Нас интересует, есть ли значительная польза от лечения ПЭА с течением времени. WHODAS-2.0 и рейтинги HADS будут анализироваться аналогичным образом. Мы также проведем парные t-тесты на основе оценок исходного и конечного уровня для изучения показателей тяжести SCL-90-R и вторичных показателей. Будет сообщено о частоте побочных эффектов, а также о причинах прекращения участия в исследовании.

8.3. Отсутствующие данные Мы ожидаем, что отозванные участники будут отсутствовать случайным образом, и очень немногие участники отзовут согласие. Все участники, имеющие хотя бы один показатель результата после исходного уровня, будут включены в каждый анализ. Тем не менее, закономерности отсутствующих данных будут изучены для изучения любых доказательств против случайного отсутствия данных, влияние которых на анализ будет учитываться путем внедрения методов вменения.

ЭТИКА 9.1. Этика и одобрение регулирующих органов Исследование будет проводиться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (1996 г.) [48, 49], принципами надлежащей клинической практики (GCP) [50] и всеми применимыми нормативными требованиями. Этот протокол и сопутствующие документы будут представлены на рассмотрение в местный комитет по этике исследований (REC).

9.2. Согласие перед скринингом. Консультанты, выразившие интерес к исследованию, будут направлены в центр набора персонала для клинических исследований. Во время скрининга исследователи знакомят с исследованием и предоставляют пациентам исчерпывающие информационные листы для пациентов (PIS). Разрешенные квалифицированные врачи обсудят исследование с пациентами в свете информации, представленной в PIS, и дадут участникам необходимое время для понимания предоставленной информации, прежде чем запрашивать письменное информированное согласие у тех, кто желает принять участие в исследовании.

9.3. Биологические образцы Сбор стандартных образцов крови, мочи, фекалий и генотипирование будут конкретно осуществляться путем получения специального согласия на биологические материалы. После сбора в исследовательском центре набора образцов полученные образцы крови для гематологии, биохимии и характеристики иммунного профиля будут доставлены исследовательской группой в местную лабораторию для анализа. Образцы крови и фекалий, собранные для метаболического дактилоскопирования, измерения уровней медиаторов eCBome и определения микробного состава, будут храниться в местных учреждениях при соответствующих условиях (-80°C), а затем отправляться в консультационные специализированные центры (например, Институт биомолекулярной химии, Департамент химических наук и технологий материалов, Национальный исследовательский совет (CNR), Поццуоли, Италия) для последующего анализа.