자폐증의 보충 요법과 치료에 대한 반응 연구 (START)

현재 연구의 이론적 근거

본 연구의 주요 목적은 기존의 정신약리학적 접근법에 반응하지 않는 정신적 취약성 상태와 관련하여 동반 불안 및/또는 우울 증상이 있는 레벨 1 자폐증 환자의 주요 충족되지 않은 임상적 요구를 해결하는 것입니다. 따라서 우리는 다음을 조사할 목적으로 연구자가 시작한 개념 증명 연구(2단계 파일럿 연구)를 수행할 것입니다.

(i) 레벨 1 자폐증 개인의 정신적 고통(즉, 불안 및/또는 우울증) 증상을 완화하는 팔미토일에탄올아미드(PEA) 능력; (ii) PEA 안전성 및 내약성; (iii) PEA 효과의 생물학적 기초.

시험 목적

평가하려면:

(i) 레벨 1 자폐 지원자를 PEA 임상시험에 식별하고 동의하는 가능성; (ii) 레벨 1 자폐증 개인의 불안 및/또는 우울 증상 완화에 있어서 PEA의 효능; (iii) 최소 12주 동안 레벨 1 자폐증 개인이 지속적인 PEA 치료를 잘 견딜 수 있는지 여부; (iv) 레벨 1 자폐증 개인의 PEA 유익한 효과를 뒷받침하는 생물학적 메커니즘(예: 체내칸나비노이드(eCB) 시스템의 조절, 면역학적 반응, 대사 지문 채취, 장내 미생물 구성).

2.1. 목표 (i) 타당성 질문

첫 번째 환자 모집 후 첫 12개월 동안 다음 사항을 평가합니다.

(i) 최소 20명의 적격 지원자가 연구에 등록하는 데 동의했습니다. (ii) 모집된 환자의 최소 80%가 12주 추적 관찰을 완료했습니다. 타당성 종점 (i) 동의한 피험자의 수; (ii) 12주 후속 조치를 완료한 참가자의 비율.

2.2. 목적 (ii) 연구 질문

우리의 주요 임상 연구 질문은 레벨 1 자폐증 환자의 평소 치료(TAU)에 PEA를 추가했는지 여부입니다.

(i) 자급자족 수준에 영향을 미칠 정도로 정신적 고통(예: 불안 및 우울 증상)을 개선합니다.

우리의 2차 임상 연구 질문은 레벨 1 자폐증 개인의 TAU에 PEA가 추가되었는지 여부입니다.

(ii) 특히 신체화, 불안 및 우울증의 하위 영역과 관련하여 불안 및/또는 우울 증상의 강도를 감소시킵니다. (iii) 대인관계 및 신경인지 기능을 향상시킵니다. 1차 종료점 SCL-90-R의 GSI(Global Score Index)를 통해 자폐증과 관련된 증상 강도 및 심리적 고통의 전반적인 개선을 평가합니다.

2차 평가변수 (i) WHODAS 2.0 총점을 통해 측정된 개인 자율성 수준에 대한 영향.

(ii) 병원 불안 및 우울증 척도(HADS)와 SCL-90-R의 신체화, 불안 및 우울증 하위 척도를 사용하여 평가된 불안 증상의 중증도; (iii) WHODAS 2.0의 하위 영역 1 '인지 활동' 및 4 '대인 관계'를 사용하여 평가된 신경인지 및 대인 관계 기능의 심각도.

12주 임상 시험의 모든 연구 종료점은 후속 조치(FUP) 방문과 기준선을 비교하여 평가됩니다. 24주 연장 단계에 계속 참여하는 참가자의 경우, SCL-90-R의 GSI를 통해 측정된 자폐증과 관련된 증상 강도 및 심리적 고통의 변화(FUP 방문에서 기준선을 뺀 값)와 다음을 통해 측정된 개인 자율성 수준에 미치는 영향 WHODAS 2.0 총점은 PEA를 중단하고 TAU를 계속하려는 그룹과 비교됩니다.

2.3. 객관적인 (iii) 안전성 질문 우리는 최소한의 부작용으로 지속적인 PEA 치료가 잘 견디는지 평가할 것입니다.

안전성 종점 연구 기간 동안 UKU 부작용 등급 척도를 사용하여 측정된 부작용 발생률입니다.

참가자 4.1. 참가자 선정 제안된 단일 센터 연구에는 이탈리아의 대학 임상 연구 시설이 포함됩니다. 참가자는 공개 라벨 시험으로 진행되는 내부 파일럿에 등록됩니다. 연구에 관심을 표명하고 임상 팀에 의해 동반 불안 및/또는 우울 증상이 있는 1급 자폐증 개인이 있는 것으로 확인된 지원자에게 연구 연구원이 접근하여 환자 정보 시트를 제공합니다. 연구 참여에 동의하는 사람들은 선별 검사 방문에 초대됩니다.

4.2. 자폐 스펙트럼 장애의 이질성 ASD는 증상의 중증도를 기준으로 세 가지 하위 그룹의 환자로 구성되며 분류는 사회적 의사소통 장애 및 제한적이고 반복적인 행동 패턴을 기준으로 합니다. (i) 레벨 1 '지원이 필요함', (ii) 레벨 2" 상당한 지원이 필요합니다.", (iii) 레벨 3 "매우 상당한 지원이 필요합니다. 매우 상당한 지원이 필요합니다." 본 연구는 자폐인의 전반적인 기능에 방해가 되는 정신적으로 취약한 조건에 대한 PEA의 효과를 평가하기 위해 고안되었으므로 우리는 심각도 수준 1의 대상에 초점을 맞추고 자폐 수준이 높은 자폐 대상보다 우울증 및 불안 증상에 더 많은 영향을 받을 것입니다. 핵심 증상과 비교하여 이러한 증상의 우선순위를 정해야 합니다. ASD 개인의 심리적 고통 증상은 본격적인 정신 장애 진단을 위한 임상 기준의 한계점 미만이고 기존 향정신성 약물의 도입이 필요하지 않음에도 불구하고 종종 그들의 행복을 지원하기 위한 개입이 필요합니다.

개입 5.1. 시험 약물 경구용 팔미토일에탄올아미드(PEA; 하루 600mg)는 정제 형태입니다. PEA는 적절한 인증을 받고 우수한 제조 관행 조건 하에서 운영되는 제약 회사가 취득합니다. PEA 라벨에 표시된 정보는 해당 국가 및 지역 규정을 준수합니다.

5.2. 투약 요법 PEA는 연구 초기 12주 동안 식사 시간쯤에 하루에 한 번(1일 600mg) 경구 복용됩니다. 연구의 24주 연장 단계 동안, 식사 시간 전후에 지금까지 얻은 개선에 대한 임상적 판단에 기초하여 시험 약물을 하루 1회에서 하루 2회(1일 600-1200mg)까지 복용하게 됩니다. 각 참가자는 최대 36주 동안 PEA 치료를 받게 됩니다. PEA 라벨에 표시된 정보는 해당 국가 및 지역 규정을 준수합니다.

5.3. 약물 위험 PEA는 식품 보충제/기능식품이므로 의료 처방 없이 약국에서 구입할 수 있습니다. 알려지지 않은 위험을 배제할 수는 없지만 과다 복용을 포함한 심각한 부작용은 문서화되지 않았습니다.

5.4. 약물 책임 연구 특정 처방은 연구 제품을 분배하는 데 사용될 수 있습니다. 연구 약물은 연구 위임 기록에 이러한 역할이 명확하게 부여된 자격을 갖춘 의사에 의해서만 처방될 수 있습니다. 연구책임자(PI)가 지정한 사람만 약품을 수집할 수 있습니다. 본 연구를 위해 제공된 PEA만 연구별 처방에 따라 조제될 수 있습니다. 배치, 유효 기간, 처방전을 조제/확인하는 사람, 반품 수량 및 날짜, 빈 포장 등 전체 책임 기록이 완료됩니다. PI의 승인 없이는 어떤 것도 파기되지 않습니다.

5.5. 연구 약물 보관 PEA는 현지 규정에 따라 실온(< 25°C)에서 보관되며 냉장고에는 보관되지 않습니다. 이는 다른 치료법과 멀리 떨어진 안전한 장소에 보관되며 본 연구를 위해 명확하게 표시됩니다.

유효 기간 이후/시험 종료 시 연구 약물 제거 및 파기 5.6. 유효기간은 항상 연구 약물에 보고될 것입니다. 유효 기간이 지난 연구 약물은 조제되지 않으며 승인에 따라 지속적으로 폐기됩니다.

5.7. 피험자 철회 헬싱키 선언에 따르면, 모든 참가자는 이유를 밝히지 않고 향후 의료 서비스를 침해하지 않고 언제든지 연구를 철회할 권리가 있으며 동의하기 전에 이에 대해 통보받게 됩니다. 참가자의 탈퇴는 연구 치료를 중단하고 후속 방문을 계속하는 것에 대해서만 논의됩니다. 환자가 연구 참여를 완전히 철회할 것을 요청하는 경우, 그 결정은 존중될 것입니다. 참가자가 설명할 의무가 없더라도 중단 이유를 확인하기 위해 모든 합리적인 노력을 기울일 것입니다. 이미 수집된 데이터는 보관되어 최종 분석에 포함됩니다. 연구자 자신도 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 다양한 이유로 참가자를 철회할 수 있습니다: 프로토콜 위반, 병발 질병, 부작용, 심각한 부작용, 예상하지 못한 중대한 부작용이 의심되는 경우, 관리상의 이유, 진행 중인 임상시험에 영향을 미치는 임상시험 참여 치료, 증상 악화. 후자의 경우, 참가자는 12주간의 추적 기간을 완료하거나 명백한 정신 장애로 진행될 때까지(둘 중 더 빠른 시점까지) 연구를 계속하는 참가자와 동일한 일정의 연구 평가를 받게 됩니다. 자폐증 개인이 본격적인 정신 장애로 진행되는 경우, 연구 개입을 종료하고 치료 실패로 간주되며 12주 추적 기간이 완료될 때까지 안전성 결과에 대해서만 평가됩니다.

5.8. PEA 치료에 대한 순응도를 평가하기 위해 FUP 방문 1, 2, 3 및 4에서 피험자 준수 알약 개수 계산을 수행합니다. 참가자는 예상 복용 횟수의 50%를 초과하는 알약 개수가 있는 경우 준수하는 것으로 정의됩니다. 약물을 준수하지 않는 것으로 정의된 참가자는 프로토콜 이탈자로 분류됩니다.

5.9. 병용 약물 참가자의 임상 병력에 근거하여 향정신성 약물의 병용 요구 사항은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 안정 단독 요법(최소 8개월)을 받은 환자를 제외하고 연구의 제외 기준입니다. 치료 단계 동안 다른 종류의 향정신성 약물로 지속적인 치료가 필요한 환자는 PI에 의해 연구에서 제외될 수 있습니다. 연구 기간 동안 잘 확립된 진정 또는 진정 효과가 있는 구조 약물(예: 벤조디아제핀)을 사용한 매우 단기적인 치료가 허용될 수 있습니다. 연구 전반에 걸쳐, 연구자는 적절한 지지 치료를 제공하는 데 필요하다고 간주되는 기타 병용 약물 또는 치료법을 처방할 수 있습니다. 치료 단계 동안 받은 모든 병용 약물을 나열하기 위해 기록이 보관됩니다.

방문 평가

다음 방문 평가가 수행됩니다.

6.1. 첫 번째 스크리닝 방문은 두 번째 스크리닝 방문 약 1주일 전, 기준 방문 2~3주 전에 이루어집니다. 먼저, 연구에 참여하기를 원하는 사람들로부터 사전 동의를 얻습니다. 동의한 환자는 연구 포함 및 제외 기준에 따라 선별되고 병력에 대한 정보를 수집합니다. 기준을 충족하는 개인은 고용되거나 위임된 조사관에 의해 모집됩니다. 또한 일상적인 생화학 및 혈액학, 체내칸나비노이드, 면역, 대사 및 장내 미생물 분석을 위해 혈장/혈청/소변/대변 샘플을 수집하기 위해 검사를 받은 모든 참가자에 대한 동의를 얻습니다. 임상시험 결과를 넘어서는 장기 추적 조사뿐만 아니라 선별 데이터를 분석하고 참가자의 데이터를 병원 사건 통계 및 일반의 기록과 같이 정기적으로 수집되는 데이터 소스에 연결하는 데 동의가 필요합니다.

6.2. 두 번째 스크리닝 방문은 기본 방문 1~2주 전에 실시됩니다. 안전한 혈액 및 소변 샘플(일상적인 생화학 및 혈액학용)을 채취하고 신체 검사 및 활력 징후를 기록합니다.

6.3. 기준선 방문(0일) 스크리닝이 만족스럽게 완료되면 기준 조치(SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), 체내칸나비놈(eCBome), 면역, 대사 및 장내 미생물 분석을 위한 신체 검사, 혈액 및 대변 샘플이 수집됩니다. 참가자에게는 PEA가 처방되고 약이 분배됩니다. UKU 부작용 평가 척도를 사용하여 부작용도 평가됩니다.

6.4. FUP 방문 1(4주 ± 7일, 약 28일) 이 방문은 1개월에 수행되며 eCBome, 면역, 대사 및 장내 미생물 분석을 위한 혈액 및 대변 샘플링, 준수 모니터링, 부작용이 포함됩니다[39] , 부작용 및 연구 약물의 투여.

6.5. FUP 방문 2(12주 ± 14일, 약 84일) 이 방문은 3개월에 수행되며 임상 측정(SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0)을 포함합니다. 신체 검사, 안전한 혈액 및 소변 샘플, eCBome을 위한 혈액 및 대변 샘플링, 면역, 대사 및 장내 미생물 분석, 준수 모니터링, 부작용, 부작용 및 연구 약물 투여.

6.6. FUP 방문 3(24주 ± 14일, 약 168일) 이 방문은 연장 단계에 등록된 사람들을 대상으로 6개월에 수행되며 eCBome을 위한 혈액 및 대변 샘플링, 면역, 대사 및 장내 미생물 분석, 모니터링을 포함합니다. 준수, 부작용[39], 부작용 및 연구 약물 투여.

6.7. FUP 방문 4(36주 ± 14일, 대략 252일) 이 방문은 연장 단계에 등록된 환자에 대해 9개월에 수행되며 임상 조치(SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0)를 포함합니다. 신체 검사, 안전한 혈액 및 소변 샘플, eCBome을 위한 혈액 및 대변 샘플링, 면역, 대사 및 장내 미생물 분석, 준수 모니터링, 부작용, 부작용 및 연구 약물 투여.

6.8. 실험실 테스트 임상 실험실 조치: 혈액학(전체 혈구 수 및 헤모글로빈), 생화학(요소 및 전해질, 간 기능 테스트, 지질 프로필) 및 면역 프로필 특성화에 대한 혈액 테스트가 표준에 따라 임상 연구 모집 허브에서 수행됩니다. 절차. 혈액 결과는 인쇄되어 환자 폴더에 소스로 보관됩니다. Raman Spectroscopy로 대사 지문 채취를 수행하기 위한 혈청 샘플, eCBome 매개체 수준 측정 및 16SRNA의 NGS(Next Generation Sequencing) 및 샷건 메타유전체학 방법론을 통한 대변 내 미생물 조성 결정을 위한 혈액 및 대변 샘플이 배송됩니다. 상담 전문 센터(예: 이탈리아 국립 연구 위원회(CNR) Pozzuoli, 화학 과학 및 재료 기술부, 생체 분자 화학 연구소)에 문의하여 저장하고 분석합니다.

샘플 크기 7.1. 제안된 표본 크기 우리는 모집 시작 후 12개월 이내에 20명의 자원봉사자를 등록하는 것을 목표로 합니다.

표본 크기 정당화 이 숫자는 예비 연구에 대해 제안된 표본 크기와 일관되며 타당성 결과를 평가하기에 충분한 것으로 간주됩니다. 파일럿 연구에서는 강화된 표본 크기 계산이 구현되지 않았습니다.

방법 8.1. 데이터 수집, 관리 및 보관 기준, 결과 및 기타 시험 데이터의 평가 및 수집은 방문 평가 흐름도에 따라 수행됩니다. 임상시험 개입이 중단되는 경우, 참가자가 연구에서 완전히 철회하겠다는 의사를 표시하지 않는 한 후속 데이터는 어쨌든 수집됩니다. 모든 데이터 소스는 종이 소스 데이터 워크시트(SDW)로 유지됩니다. 이는 모집 및 동의 사이트 PI의 관리 하에 로컬로 관리됩니다. 수집된 데이터는 종이 SDW에 보관되며, 이후 ASUFC 및 우디네 대학의 임상 연구 모집 허브에서 호스팅하는 24시간 접근 가능한 전자 기반 데이터 입력 시스템에 허용된 연구 팀원이 기록하고 데이터 입력 실행에 동의합니다. 참가자 등록 및 방문과 동시에 진행됩니다. 시험이 끝나면 연구 팀은 데이터 쿼리를 해결하고 최종 데이터 세트가 변경되지 않도록 사용자 액세스를 제거하도록 요청합니다. SDW, 전자 기반 데이터 및 최종 통계 보고서는 보관됩니다. 영구적인 손실로부터 데이터 수집 시스템을 보호하고 그러한 손실이 발생할 경우 복구 및 복원을 허용하는 시스템이 마련되어 있습니다.

8.2. 데이터 검증, 통계 모니터링 및 분석 연구가 시작되면 구조화된 데이터 검증 계획이 연구팀의 수석 통계학자에 의해 합의되고 개발됩니다. 종이 기반 및 전자 기반 입력 시스템 전반에 걸쳐 데이터의 일관성이 확인됩니다. 통계적 모니터링에는 피험자의 중증도 수준, 최종 중단, 기준 데이터, FUP 방문 데이터 및 AE가 포함됩니다. 연구팀은 연구 초기 단계와 수석 통계학자가 데이터를 요약하기 전에 통계 분석 계획을 승인합니다. 각 타당성 결과에 대한 비율이 제시됩니다. 중간 분석은 계획되어 있지 않습니다. 수석 통계학자는 통계 분석을 수행하고 해석합니다. 우리의 주요 분석에는 SCL-90-R 증상 심각도를 종속 측정으로 사용하고 시간을 대상 내 반복 측정으로 사용하는 일반화된 선형 모델이 포함됩니다. 우리는 PEA 치료를 통해 시간이 지남에 따라 상당한 이점이 있는지 여부에 관심이 있습니다. 후다스-2.0 HADS 등급도 비슷한 방식으로 분석됩니다. 또한 SCL-90-R 심각도 측정값과 2차 측정값을 조사하기 위해 기준선 및 종료점 평가를 기반으로 한 쌍의 t 테스트를 수행할 것입니다. 부작용 비율과 임상시험 중단 이유가 보고됩니다.

8.3. 누락된 데이터 철회된 참가자는 무작위로 누락될 것으로 예상되며, 동의를 철회하는 참가자는 거의 없습니다. 하나 이상의 기준 이후 결과 측정값을 가진 모든 참가자가 각 분석에 포함됩니다. 그럼에도 불구하고 누락 데이터의 패턴을 탐색하여 무작위 누락에 대한 증거를 조사하고, 대체 방법을 도입하여 분석에 미치는 영향을 고려할 것입니다.

윤리 9.1. 윤리 및 규제 승인 임상시험은 헬싱키 선언(1996)[48, 49]의 원칙, 우수 임상 관리 기준(GCP)의 원칙[50] 및 모든 적용 가능한 규제 요건에 따라 수행됩니다. 이 프로토콜 및 관련 문서는 검토를 위해 현지 연구 윤리 위원회(REC)에 제출됩니다.

9.2. 스크리닝 전 동의 연구에 관심을 표명하는 사람들은 컨설턴트에 의해 임상 연구 모집 허브에 소개됩니다. 스크리닝에서 조사관은 시험을 소개하고 환자에게 철저한 환자 정보 시트(PIS)를 제공합니다. 허용된 자격을 갖춘 의사는 PIS에 제공된 정보를 고려하여 환자와 시험에 대해 논의하고 참가자가 제공된 정보를 이해할 수 있도록 적절한 시간을 제공한 후 시험에 참여하려는 사람들에게 서면 동의를 요청합니다.

9.3. 생물학적 샘플 일상적인 혈액 샘플, 소변 샘플, 대변 샘플 및 유전자형 분석의 수집은 생물학적 재료에 대한 임시 동의 수집을 통해 구체적으로 다루어집니다. 연구 모집 허브에서 수집한 후 혈액학, 생화학 및 면역 프로필 특성화를 위해 확보한 혈액 샘플은 연구 연구팀이 분석을 위해 지역 실험실로 전달됩니다. 대사 지문 채취, eCBome 매개체 수준 측정, 미생물 조성 측정을 위해 수집된 혈액 및 대변 샘플은 적절한 조건(-80°C)에서 현지 시설에 보관된 후 상담 전문 센터(예: 후속 분석을 위한 생체분자 화학 연구소, 화학 과학 및 재료 기술부, 국립 연구 위원회(CNR) Pozzuoli, 이탈리아).