Estudio de terapia de suplementación en el autismo y respuesta al tratamiento (START)

JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO ACTUAL

El objetivo principal del presente estudio es abordar una importante necesidad clínica insatisfecha de individuos autistas de Nivel 1 con ansiedad comórbida y/o síntomas depresivos, con respecto a una condición de vulnerabilidad psíquica que no responde a los enfoques psicofarmacológicos convencionales. Por lo tanto, realizaremos un estudio de prueba de concepto iniciado por un investigador (estudio piloto de fase 2), con el propósito de examinar:

(i) Capacidad de palmitoiletanolamida (PEA) para aliviar los síntomas de angustia psíquica (es decir, ansiedad y/o depresión) en individuos autistas de Nivel 1; (ii) seguridad y tolerabilidad de la PEA; (iii) La base biológica del efecto PEA.

OBJETIVOS DEL ENSAYO

Para evaluar:

(i) La viabilidad de identificar y dar consentimiento a voluntarios autistas de Nivel 1 para un ensayo con PEA; (ii) La eficacia de la PEA para aliviar la ansiedad y/o los síntomas depresivos en individuos autistas de nivel 1; (iii) Si los individuos autistas de nivel 1 toleran bien el tratamiento sostenido con PEA durante un período de al menos 12 semanas; (iv) Los mecanismos biológicos que sustentan los efectos beneficiosos de la PEA en individuos autistas de nivel 1 (por ejemplo, modulación del sistema endocannabinoide (eCB), respuesta inmunológica, huellas dactilares metabólicas, composición del microbioma intestinal).

2.1. Objetivo (i) Preguntas de viabilidad

Durante los primeros 12 meses desde el primer paciente reclutado, evaluaremos si:

(i) Un mínimo de 20 voluntarios elegibles hayan dado su consentimiento para inscribirse en el estudio; (ii) Al menos el 80% de los pacientes reclutados han completado el seguimiento de 12 semanas; Criterios de valoración de viabilidad (i) Número de sujetos que dan su consentimiento; (ii) Proporción de participantes que completaron el seguimiento de 12 semanas.

2.2. Objetivo (ii) Preguntas de investigación

Nuestra principal pregunta de investigación clínica es si la PEA agregada al tratamiento habitual (TAU) en individuos autistas de Nivel 1:

(i) Mejora la angustia psíquica (es decir, la ansiedad y los síntomas depresivos) hasta el punto de impactar los niveles de autosuficiencia;

Nuestras preguntas secundarias de investigación clínica son si se agrega PEA a TAU en individuos autistas de nivel 1:

(ii) Reduce la intensidad de la ansiedad y/o los síntomas depresivos, con especial atención a los subdominios de somatización, ansiedad y depresión; (iii) Mejora el funcionamiento interpersonal y neurocognitivo. Criterios de valoración principales Evaluar la mejora global en la intensidad de los síntomas y el malestar psicológico asociados con el autismo a través del Índice de puntuación global (GSI) del SCL-90-R.

Criterios de valoración secundarios (i) Impacto en los niveles de autonomía personal medidos a través de la puntuación total de WHODAS 2.0.

(ii) Gravedad de los síntomas de ansiedad evaluada mediante la Escala hospitalaria de ansiedad y depresión (HADS) y las subescalas de somatización, ansiedad y depresión del SCL-90-R; (iii) Gravedad del funcionamiento neurocognitivo e interpersonal evaluado utilizando los subdominios 1 'actividades cognitivas' y 4 'relaciones interpersonales' del WHODAS 2.0.

Todos los criterios de valoración del estudio para el ensayo clínico de 12 semanas se evaluarán comparando las visitas de seguimiento (FUP) y el valor inicial. Para aquellos participantes que continúan en la fase de extensión de 24 semanas, el cambio (visita FUP menos el valor inicial) en la intensidad de los síntomas y la angustia psicológica asociada con el autismo, medido a través del GSI del SCL-90-R y el impacto en los niveles de autonomía personal medidos a través de La puntuación total de WHODAS 2.0 se comparará con el grupo de aquellos que están dispuestos a suspender la PEA y continuar con TAU.

2.3. Objetivo (iii) Preguntas de seguridad Evaluaremos si el tratamiento sostenido con PEA es bien tolerado, con efectos secundarios mínimos.

Criterios de valoración de seguridad Incidencia de efectos adversos durante el período de estudio, medida utilizando la escala de calificación de efectos secundarios de la UKU.

PARTICIPANTES 4.1. Selección de participantes El estudio unicéntrico propuesto involucrará un centro universitario de investigación clínica en Italia. Los participantes se inscribirán en el piloto interno, que avanzará a la prueba abierta. Los investigadores del estudio se acercarán a los voluntarios que expresen interés en el estudio y que sus equipos clínicos identifiquen como individuos autistas de Nivel 1 con ansiedad comórbida y/o síntomas depresivos y les entregarán una hoja de información para el paciente. Aquellos que acepten participar en el estudio serán invitados a una visita de selección.

4.2. La heterogeneidad en el trastorno del espectro autista TEA comprende tres subgrupos de pacientes según la gravedad de los síntomas, cuya clasificación se basa en el deterioro de la comunicación social y los patrones de comportamiento restringidos y repetitivos: (i) Nivel 1 'Se necesita apoyo', (ii) Nivel 2 " Se necesita un apoyo importante", (iii) Nivel 3 "Se necesita un apoyo muy importante". Como el presente estudio fue diseñado para evaluar el efecto de la PEA en condiciones mentalmente frágiles con interferencia en el funcionamiento global de individuos autistas, nos centraremos en sujetos con nivel de gravedad 1, más afectados por síntomas depresivos y ansiosos que sujetos autistas con niveles más altos de deterioro, lo que requiere una priorización de estas manifestaciones en comparación con los síntomas centrales. Sin embargo, los síntomas de angustia psicológica en personas con TEA, por debajo del umbral de los criterios clínicos para el diagnóstico de un trastorno psiquiátrico en toda regla y que no requieren la introducción de medicamentos psicotrópicos convencionales, a menudo merecen una intervención para apoyar su bienestar.

INTERVENCIÓN 5.1. Medicación de prueba Palmitoiletanolamida oral (PEA; 600 mg por día) en forma de tableta. La PEA la obtendrá una empresa farmacéutica que opere en condiciones de buenas prácticas de fabricación y que cuente con la certificación adecuada. La información presentada en las etiquetas de PEA cumplirá con las regulaciones nacionales y locales aplicables.

5.2. Régimen de dosificación La PEA se debe tomar por vía oral una vez al día (600 mg por día) alrededor de la hora de las comidas durante la fase inicial de 12 semanas del estudio. Durante la fase de extensión de 24 semanas del estudio, el medicamento de prueba debe tomarse desde una vez al día hasta dos veces al día (600-1200 mg por día), según el criterio clínico de la mejora obtenida hasta el momento, alrededor de la hora de comer. Cada participante se someterá a un tratamiento con PEA durante un máximo de 36 semanas. La información presentada en las etiquetas del PEA cumplirá con las regulaciones nacionales y locales aplicables.

5.3. Riesgos de la medicación Al ser un complemento alimenticio/nutracéutico, la PEA se puede adquirir en farmacias sin receta médica. Si bien no se pueden excluir riesgos desconocidos, no se han documentado eventos adversos graves, incluida una sobredosis.

5.4. Se pueden utilizar prescripciones específicas del Estudio de Responsabilidad de Medicamentos para dispensar el producto del estudio. El medicamento del estudio solo puede ser recetado por médicos calificados que tengan claramente esta función en el registro de delegación del estudio. Sólo las personas designadas por el Investigador Principal (PI) pueden recolectar medicamentos. Solo la PEA suministrada para este estudio se puede dispensar según la prescripción específica del estudio. Se completarán registros completos de rendición de cuentas, incluido el registro del lote, la fecha de caducidad, las personas que dispensan/verifican la receta, la cantidad y fecha de devolución del medicamento y los envases vacíos. Nada se destruye sin la autorización del IP.

5.5. Almacenamiento del medicamento del estudio PEA se almacenará a temperatura ambiente (<25 °C) y no se conservará en el refrigerador, de conformidad con las regulaciones locales. Se almacenará en un área segura, alejada de otros tratamientos y claramente marcada para este estudio.

Eliminación de la medicación del estudio fuera de la fecha de caducidad/al finalizar el ensayo y destrucción 5.6. La fecha de caducidad siempre se informará en el medicamento del estudio. Los medicamentos del estudio fuera de la fecha de vencimiento no se dispensarán y se destruirán, sujeto a autorización, de forma continua.

5.7. Retiro de Sujetos Según la Declaración de Helsinki, todos los participantes tendrán derecho a retirarse del estudio en cualquier momento sin dar ningún motivo, sin perjuicio de su futura atención médica, y serán informados como tales antes del consentimiento. El retiro de un participante se discutirá en términos de suspender únicamente el tratamiento del estudio y continuar con las visitas de seguimiento. Si el paciente solicita retirarse completamente del estudio, se respetará la decisión. Se harán todos los esfuerzos razonables para determinar el motivo de la interrupción, aunque los participantes no estarán obligados a dar ninguna explicación. Los datos ya recopilados se conservarán y se incluirán en el análisis final. El propio investigador también puede retirar a los participantes por diversos motivos, incluidos, entre otros, los siguientes: violaciones del protocolo, enfermedades intercurrentes, eventos adversos, eventos adversos graves, sospechas de reacciones adversas graves inesperadas, motivos administrativos, participación en el ensayo que afecte su curso. atención, empeoramiento sintomático. En el último caso, los participantes serán seguidos con el mismo programa de evaluaciones de investigación que aquellos que continúan en el estudio, hasta que completen el período de seguimiento de 12 semanas o hasta que progresen a un trastorno psiquiátrico franco (lo que ocurra primero). En el caso de personas autistas que experimenten una progresión hacia un trastorno psiquiátrico en toda regla, saldrán de la intervención del estudio, se considerarán fracaso del tratamiento y solo se evaluarán los resultados de seguridad hasta que completen el período de seguimiento de 12 semanas.

5.8. Los recuentos de píldoras de cumplimiento del sujeto se realizarán en las visitas 1, 2, 3 y 4 de FUP, para evaluar el cumplimiento del tratamiento con PEA. Se definirá que los participantes cumplen en presencia de un recuento de pastillas superior al 50% del número esperado tomado. Los participantes que se definan como que no cumplen con la medicación serán codificados como desviadores del protocolo.

5.9. Medicación concomitante Según el historial clínico de los participantes, el requerimiento concomitante de medicación psicotrópica es un criterio de exclusión para el estudio, con la excepción de los pacientes sometidos a monoterapia estable con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (al menos 8 meses). El IP puede retirar del estudio a los pacientes que requieran tratamiento continuo con otras clases de medicamentos psicotrópicos durante la fase de tratamiento. Es posible que se permita el tratamiento a muy corto plazo con medicamentos de rescate que tengan un efecto sedante o calmante bien establecido (p. ej., benzodiazepinas) durante el estudio. A lo largo del estudio, los investigadores pueden prescribir cualquier otro medicamento o tratamiento concomitante que se considere necesario para brindar una atención de apoyo adecuada. Se mantendrá un registro para enumerar todos los medicamentos concomitantes recibidos durante la fase de tratamiento.

VISITA EVALUACIONES

Se realizarán las siguientes evaluaciones de visita:

6.1. Primera visita de selección Esto se llevará a cabo aproximadamente una semana antes de la segunda visita de selección y dos o tres semanas antes de la visita inicial. En primer lugar, se obtendrá el consentimiento informado de quienes deseen participar en el estudio. Luego, los pacientes que den su consentimiento serán evaluados según los criterios de inclusión y exclusión del estudio y se recopilará información sobre su historial médico. Las personas que cumplan los criterios serán reclutadas por investigadores empleados o delegados. Además, se obtendrá el consentimiento de todos los participantes examinados para recolectar muestras de plasma/suero/orina/fecales para análisis de rutina de bioquímica y hematología, endocannabinoides, inmunológico, metabólico y de microbioma intestinal. Se buscará el consentimiento para analizar los datos de detección, así como con respecto al seguimiento a largo plazo más allá de los resultados del ensayo y para vincular los datos de los participantes con fuentes de datos recopiladas de forma rutinaria, como estadísticas de episodios hospitalarios y registros de médicos generales.

6.2. Segunda visita de selección Esto se llevará a cabo una o dos semanas antes de la visita inicial. Se obtendrán muestras de sangre y orina de seguridad (para bioquímica y hematología de rutina), se registrarán el examen físico y los signos vitales.

6.3. Visita inicial (día 0) Luego de la finalización satisfactoria de la evaluación, las medidas iniciales (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), Se adquirirán exámenes físicos, muestras de sangre y heces para endocannabinoma (eCBome), análisis inmunológico, metabólico y de microbiota intestinal. A los participantes se les recetará PEA y se les dispensará el medicamento. Los efectos secundarios también se evaluarán mediante la escala de calificación de efectos secundarios de la UKU.

6.4. Visita 1 de FUP (semana 4 ± 7 días, aproximadamente el día 28) Esta visita se llevará a cabo en el mes 1 e incluirá muestras de sangre y heces para análisis de eCBome, inmunológico, metabólico y de microbiota intestinal, seguimiento del cumplimiento y efectos secundarios [39] , eventos adversos y dispensación de la medicación del estudio.

6.5. Visita FUP 2 (semana 12 ± 14 días, aproximadamente el día 84) Esta visita se llevará a cabo en el mes 3 e incluirá medidas clínicas (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), examen físico, muestras de seguridad de sangre y orina, muestras de sangre y heces para eCBome, análisis inmunológico, metabólico y de microbiota intestinal, seguimiento del cumplimiento, efectos secundarios, eventos adversos y dispensación de la medicación del estudio.

6.6. Visita FUP 3 (semana 24 ± 14 días, aproximadamente el día 168) Esta visita se llevará a cabo en el mes 6 en aquellos inscritos en la fase de extensión e incluirá muestras de sangre y heces para eCBome, análisis de microbiota inmune, metabólica y intestinal, monitoreo del cumplimiento, efectos secundarios [39], eventos adversos y dispensación de la medicación del estudio.

6.7. Visita FUP 4 (semana 36 ± 14 días, aproximadamente el día 252) Esta visita se llevará a cabo en el mes 9 en aquellos inscritos en la fase de extensión e involucrará medidas clínicas (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), examen físico, muestras de seguridad de sangre y orina, muestras de sangre y heces para eCBome, análisis inmunológico, metabólico y de microbiota intestinal, seguimiento del cumplimiento, efectos secundarios, eventos adversos y dispensación de la medicación del estudio.

6.8. Pruebas de laboratorio Medidas de laboratorio clínico: análisis de sangre para hematología (hemograma completo y hemoglobina), bioquímica (urea y electrolitos, prueba de función hepática, perfil lipídico) y caracterización del perfil inmunológico se llevarán a cabo en el centro de reclutamiento de investigación clínica según su estándar. procedimiento. Los resultados de sangre se imprimirán y archivarán como fuente en la carpeta del paciente. Se enviarán muestras de suero para realizar huellas dactilares metabólicas mediante espectroscopia Raman, así como muestras de sangre y heces para medir los niveles de mediadores eCBome y determinar la composición microbiana en las heces mediante secuenciación de próxima generación (NGS) de 16SRNA y metodologías de metagenómica de escopeta. a centros especializados de asesoramiento (por ejemplo, Instituto de Química Biomolecular, Departamento de Ciencias Químicas y Tecnologías de Materiales, Consejo Nacional de Investigación (CNR) Pozzuoli, Italia) donde serán almacenados y analizados.

TAMAÑO DE LA MUESTRA 7.1. Tamaño de muestra propuesto Nuestro objetivo es inscribir a 20 voluntarios dentro de los 12 meses posteriores al inicio del reclutamiento.

Justificación del tamaño de la muestra El número es coherente con los tamaños de muestra sugeridos para estudios piloto y se considera suficiente para evaluar los resultados de viabilidad. No se implementó ningún cálculo del tamaño de la muestra para el estudio piloto.

MÉTODOS 8.1. Recopilación, gestión y archivo de datos La evaluación y recopilación de datos de referencia, resultados y otros datos del ensayo se realizarán de acuerdo con el diagrama de flujo de evaluaciones de la visita. En caso de interrupción de la intervención del ensayo, los datos de seguimiento se recopilarán de todos modos, a menos que un participante exprese el deseo de ser retirado por completo del estudio. Todas las fuentes de datos se conservarán como una hoja de trabajo de datos de fuentes en papel (SDW). Estos se gestionarán localmente bajo el cuidado del IP del sitio de contratación y consentimiento. Los datos recopilados se guardarán en un SDW en papel que luego será registrado por los miembros autorizados del equipo de estudio en un sistema de entrada de datos electrónico accesible las 24 horas alojado por el centro de reclutamiento de investigación clínica de ASUFC y la Universidad de Udine, dando su consentimiento para que se ejecute la entrada de datos. en paralelo con la inscripción de participantes y las visitas. Al finalizar la prueba, el equipo de estudio habrá resuelto las consultas de datos y solicitará eliminar el acceso del usuario para garantizar que el conjunto de datos final no se pueda cambiar. Se archivarán los SDW, los datos electrónicos y el informe estadístico final. Se implementarán sistemas para proteger el sistema de recopilación de datos contra pérdidas permanentes y permitir la recuperación y restauración en caso de que ocurra dicha pérdida.

8.2. Verificación de datos, seguimiento y análisis estadístico Al inicio del estudio, el jefe estadístico del equipo de investigación acordará y desarrollará un plan estructurado de verificación de datos. Se comprobará la coherencia de los datos entre los sistemas de entrada en papel y electrónicos. El seguimiento estadístico incluirá el nivel de gravedad del sujeto, eventuales retiros, datos de referencia, datos de visitas de FUP y EA. El equipo de investigación aprobará un Plan de análisis estadístico en las primeras etapas del estudio y antes de que el estadístico jefe resuma los datos. Se presentarán proporciones para cada resultado de viabilidad. No están previstos análisis intermedios. El jefe de estadística realizará e interpretará análisis estadísticos. Nuestro análisis principal implicará un modelo lineal generalizado con la gravedad de los síntomas SCL-90-R como medida dependiente y el tiempo como medida repetida dentro del sujeto. Estamos interesados ​​en saber si existe un beneficio significativo con el tiempo con el tratamiento con PEA. WHODAS-2.0 y las calificaciones HADS se analizarán de manera similar. También realizaremos pruebas t pareadas basadas en evaluaciones iniciales y finales para examinar medidas de gravedad de SCL-90-R y medidas secundarias. Se informarán las tasas de efectos secundarios, así como los motivos de los abandonos del ensayo.

8.3. Datos faltantes Esperamos que los participantes retirados falten al azar y que muy pocos participantes retiren su consentimiento. Todos los participantes que tuvieran al menos una medida de resultado posterior al inicio se incluirían en cada análisis. No obstante, se explorarán patrones de datos faltantes para investigar cualquier evidencia de faltas aleatorias, cuyo impacto en el análisis se considerará mediante la introducción de métodos de imputación.

ÉTICA 9.1. Ética y aprobaciones regulatorias El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (1996) [48, 49], los principios de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) [50] y con todos los requisitos reglamentarios aplicables. Este protocolo y los documentos relacionados se enviarán para su revisión al Comité de Ética en Investigación (REC) local.

9.2. Consentimiento previo a la selección Aquellos que expresen interés en el estudio serán remitidos al centro de reclutamiento de investigación clínica por sus consultores. En el momento de la selección, los investigadores presentarán el ensayo y proporcionarán a los pacientes Hojas de información para el paciente (PIS) exhaustivas. Los médicos calificados autorizados discutirán el ensayo con los pacientes a la luz de la información proporcionada en el PIS y darán el tiempo adecuado para que los participantes comprendan la información proporcionada, antes de solicitar el consentimiento informado por escrito de aquellos que deseen participar en el ensayo.

9.3. Muestras biológicas La recolección de muestras de sangre de rutina, muestras de orina, muestras fecales y genotipado se abordarán específicamente mediante la recolección de consentimiento ad hoc para materiales biológicos. Después de la recolección en el centro de reclutamiento de investigación, las muestras de sangre obtenidas para hematología, bioquímica y caracterización del perfil inmunológico serán entregadas por el equipo de investigación del estudio al laboratorio local para su análisis. Las muestras de sangre y heces recolectadas para realizar huellas dactilares metabólicas, medición de los niveles de mediadores eCBome y determinación de la composición microbiana se almacenarán en instalaciones locales en condiciones adecuadas (-80°C) y luego se enviarán a centros especializados de asesoramiento (p. ej., Instituto de Química Biomolecular, Departamento de Ciencias Químicas y Tecnologías de Materiales, Consejo Nacional de Investigación (CNR) Pozzuoli, Italia) para su posterior análisis.