Studie suplementační terapie u autismu a reakce na léčbu (START)

ODŮVODNĚNÍ AKTUÁLNÍ STUDIE

Hlavním účelem této studie je řešit hlavní neuspokojenou klinickou potřebu u autistických jedinců úrovně 1 s komorbidními úzkostnými a/nebo depresivními symptomy, s ohledem na stav psychické zranitelnosti nereagující na konvenční psychofarmakologické přístupy. Provedeme tedy výzkumným pracovníkem iniciovanou studii proof-of-concept (pilotní studie fáze 2) s cílem prozkoumat:

(i) schopnost palmitoylethanolamidu (PEA) zmírňovat symptomy psychické tísně (tj. úzkost a/nebo deprese) u autistických jedinců úrovně 1; (ii) bezpečnost a snášenlivost PEA; (iii) Biologický základ účinku PEA.

ZKUŠEBNÍ CÍLE

K vyhodnocení:

(i) Schopnost identifikace a souhlasu dobrovolníků s autismem 1. úrovně do studie s PEA; (ii) účinnost PEA při poskytování úlevy od úzkostných a/nebo depresivních symptomů u autistických jedinců úrovně 1; (iii) Zda je trvalá léčba PEA dobře tolerována autistickými jedinci úrovně 1 po dobu alespoň 12 týdnů; (iv) Biologické mechanismy podporující příznivé účinky PEA u autistických jedinců úrovně 1 (např. modulace endokanabinoidního (eCB) systému, imunologická odpověď, metabolické otisky prstů, složení střevních mikrobiomů).

2.1. Cíl (i) Otázky proveditelnosti

Během prvních 12 měsíců od přijetí prvního pacienta posoudíme, zda:

(i) Minimálně 20 způsobilých dobrovolníků souhlasilo se zařazením do studie; (ii) alespoň 80 % přijatých pacientů dokončilo 12týdenní sledování; Koncové body proveditelnosti (i) Počet subjektů poskytujících souhlas; (ii) Podíl účastníků, kteří dokončili 12týdenní sledování.

2.2. Cíl (ii) Výzkumné otázky

Naší primární otázkou klinického výzkumu je, zda se PEA přidává k léčbě jako obvykle (TAU) u autistických jedinců úrovně 1:

(i) Zlepšuje psychickou tíseň (tj. úzkostné a depresivní symptomy) v rozsahu, který má dopad na úroveň soběstačnosti;

Naše sekundární klinické výzkumné otázky jsou, zda se PEA přidal k TAU u autistických jedinců úrovně 1:

(ii) Snižuje intenzitu úzkostných a/nebo depresivních symptomů, zejména pokud jde o subdomény somatizace, úzkosti a deprese; (iii) Zlepšuje mezilidské a neurokognitivní funkce. Primární cílové body Hodnocení celkového zlepšení intenzity symptomů a psychického stresu spojeného s autismem prostřednictvím globálního indexu skóre (GSI) SCL-90-R.

Sekundární cílové parametry (i) Dopad na úrovně osobní autonomie měřené pomocí celkového skóre WHODAS 2.0.

(ii) Závažnost příznaků úzkosti hodnocená pomocí škály nemocniční úzkosti a deprese (HADS) a subškál somatizace, úzkosti a deprese SCL-90-R; (iii) Závažnost neurokognitivních a interpersonálních funkcí hodnocená pomocí subdomén 1 „kognitivní činnosti“ a 4 „mezilidské vztahy“ WHODAS 2.0.

Všechny koncové body studie pro 12týdenní klinickou studii budou hodnoceny porovnáním následných návštěv (FUP) a výchozí hodnoty. Pro ty účastníky, kteří pokračují ve 24týdenní prodloužené fázi, změna (návštěva FUP mínus výchozí hodnota) v intenzitě symptomů a psychické úzkosti spojené s autismem měřené pomocí GSI SCL-90-R a dopad na úrovně osobní autonomie měřené prostřednictvím celkové skóre WHODAS 2.0 bude porovnáno se skupinou těch, kteří jsou ochotni přerušit léčbu PEA a pokračovat v TAU.

2.3. Cíl (iii) Bezpečnostní otázky Zhodnotíme, zda je trvalá léčba PEA dobře snášena s minimálními vedlejšími účinky.

Bezpečnostní koncové body Výskyt nežádoucích účinků během období studie, měřeno pomocí stupnice hodnocení vedlejších účinků UKU.

ÚČASTNÍCI 4.1. Výběr účastníků Navrhovaná jednocentrická studie bude zahrnovat univerzitní klinické výzkumné zařízení v Itálii. Účastníci budou zařazeni do interního pilotního projektu, který postoupí do otevřeného hodnocení. Dobrovolníci, kteří projeví zájem o studii a jejich klinické týmy identifikují autisty úrovně 1 s komorbidními úzkostnými a/nebo depresivními symptomy, budou osloveni výzkumnými pracovníky studie a dostanou informační list pro pacienta. Ti, kteří souhlasí s účastí ve studii, budou pozváni na screeningovou návštěvu.

4.2. Heterogenita u poruchy autistického spektra ASD zahrnuje tři podskupiny pacientů na základě závažnosti symptomů, jejichž klasifikace je založena na narušení sociální komunikace a omezených, opakujících se vzorcích chování: (i) Úroveň 1 „Je potřeba podpora“, (ii) Úroveň 2 “ Je zapotřebí významná podpora“, (iii) Úroveň 3 „Je zapotřebí velmi významná podpora, velmi významná podpora“. Vzhledem k tomu, že tato studie byla navržena tak, aby zhodnotila účinek PEA na psychicky křehké stavy s narušením globálního fungování autistických jedinců, zaměříme se na subjekty s úrovní závažnosti 1, více postižené depresivními a úzkostnými symptomy než autistické subjekty s vyšší úrovní poškození, vyžadující upřednostnění těchto projevů ve srovnání s hlavními symptomy. Symptomy psychické tísně u jedinců s PAS, které jsou pod prahem klinických kritérií pro diagnózu plně rozvinuté psychiatrické poruchy a nevyžadují zavedení konvenční psychotropní medikace, si přesto často zaslouží intervenci na podporu jejich pohody.

ZÁSAH 5.1. Zkušební medikace Perorální palmitoylethanolamid (PEA; 600 mg denně) ve formě tablet. PEA získá farmaceutická společnost působící v podmínkách správné výrobní praxe s příslušnou certifikací. Informace uvedené na štítcích pro PEA budou v souladu s platnými národními a místními předpisy.

5.2. Dávkovací režim PEA se má užívat perorálně jednou denně (600 mg denně) kolem jídla během 12týdenní počáteční fáze studie. Během 24týdenní prodloužené fáze studie má být zkušební lék užíván jednou denně až dvakrát denně (600-1200 mg za den), na základě klinického posouzení dosud dosaženého zlepšení kolem jídla. Každý účastník podstoupí léčbu PEA po dobu maximálně 36 týdnů. Informace uvedené na štítcích pro PEA budou v souladu s platnými národními a místními předpisy.

5.3. Rizika medikace Jako doplněk stravy/nutraceutikum lze PEA zakoupit v lékárnách bez lékařského předpisu. Zatímco neznámá rizika nelze vyloučit, závažné nežádoucí účinky včetně předávkování nebyly zdokumentovány.

5.4. Odpovědnost za léky Pro výdej studijního produktu lze použít specifické předpisy studie. Studovanou medikaci mohou předepisovat pouze kvalifikovaní lékaři jasně s ohledem na tuto roli v protokolu delegování studie. Odebírat léky mohou pouze osoby určené hlavním zkoušejícím (PI). Pouze PEA dodávané pro tuto studii lze vydat na základě předpisu specifického pro studii. Budou dokončeny úplné záznamy o odpovědnosti, včetně zaznamenávání šarže, data expirace, osob vydávajících/kontrolujících recept, množství a data vrácení léku, prázdných obalů. Nic není zničeno bez souhlasu PI.

5.5. Skladování studijního léku PEA bude uchováván při pokojové teplotě (< 25 °C) a nebude uchováván v chladničce, v souladu s místními předpisy. Bude uložena na bezpečném místě mimo jiné ošetření a jasně označena pro tuto studii.

Odstranění studijní medikace mimo datum exspirace/při ukončení studie a zničení 5.6. Datum expirace bude vždy uvedeno na studijním léku. Studované léky po uplynutí doby použitelnosti nebudou vydávány a budou průběžně likvidovány na základě povolení.

5.7. Odvolání účastníků Podle Helsinské deklarace budou mít všichni účastníci právo kdykoli odstoupit ze studie bez udání důvodu, aniž by byla dotčena jejich budoucí lékařská péče, a budou o tom před souhlasem informováni. Odstoupení účastníka bude projednáno pouze z hlediska přerušení studijní léčby a pokračování v následných návštěvách. Pokud pacient požádá o úplné odstoupení ze studie, bude rozhodnutí respektováno. Bude vynaloženo veškeré přiměřené úsilí ke zjištění důvodu přerušení, i když účastníci nebudou povinni podávat jakékoli vysvětlení. Již shromážděná data budou uchována a zahrnuta do konečné analýzy. Zkoušející sám může také odvolat účastníky z různých důvodů, mimo jiné z následujících: porušení protokolu, interaktuální onemocnění, nežádoucí příhody, závažné nežádoucí příhody, podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky, administrativní důvody, účast ve studii ovlivňující jejich probíhající péče, symptomatické zhoršení. V druhém případě budou účastníci sledováni stejným rozvrhem výzkumných hodnocení jako ti, kteří pokračují ve studii, dokud nedokončí 12týdenní období sledování nebo dokud neuspějí v upřímnou psychiatrickou poruchu (podle toho, co nastane dříve). V případě autistických jedinců, u nichž dojde k progresi do plně rozvinuté psychiatrické poruchy, odejdou ze studijní intervence, budou považováni za selhání léčby a budou hodnoceny z hlediska bezpečnosti pouze do doby, než dokončí 12týdenní období sledování.

5.8. Compliance subjektu Počítání pilulek bude provedeno při FUP návštěvách 1, 2, 3 a 4, aby se vyhodnotila kompliance s léčbou PEA. Účastníci budou definováni jako vyhovující v případě, že počet pilulek bude vyšší než 50 % očekávaného počtu přijatých. Účastníci, kteří jsou definováni jako nevyhovující medikaci, budou kódováni jako odchylní od protokolu.

5.9. Souběžná medikace Na základě klinické anamnézy účastníků je současná potřeba psychotropní medikace vylučovacím kritériem pro studii, s výjimkou pacientů podstupujících stabilní monoterapii selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) (nejméně 8 měsíců). Pacienti vyžadující pokračování v léčbě jinými skupinami psychotropních léků během fáze léčby mohou být ze studie vyřazeni PI. Během studie může být povolena velmi krátkodobá léčba záchrannými léky, které mají dobře zavedený sedativní nebo uklidňující účinek (např. Benzodiazepiny). V průběhu studie mohou zkoušející předepisovat jakékoli další doprovodné léky nebo léčby považované za nezbytné k poskytnutí adekvátní podpůrné péče. Bude veden záznam se seznamem všech současně užívaných léků přijatých během fáze léčby.

NÁVŠTĚVNÍ HODNOCENÍ

Budou provedena tato hodnocení návštěv:

6.1. První screeningová návštěva Proběhne přibližně jeden týden před druhou screeningovou návštěvou a dva až tři týdny před základní návštěvou. Nejprve bude získán informovaný souhlas od těch, kteří se chtějí studie zúčastnit. Souhlasící pacienti budou poté podrobeni screeningu podle kritérií pro zařazení a vyloučení ze studie a budou shromažďovány informace o jejich anamnéze. Jednotlivci splňující kritéria budou přijati zaměstnanými nebo pověřenými vyšetřovateli. Souhlas bude také získán od všech účastníků screeningu k odběru vzorků plazmy/séra/moči/fekálních vzorků pro rutinní biochemii a hematologii, endokanabinoidní, imunitní, metabolickou analýzu a analýzu střevních mikrobiomů. Bude požadován souhlas s analýzou údajů ze screeningu a také s ohledem na dlouhodobé sledování nad rámec výsledků studie a s propojením údajů účastníků s běžně shromažďovanými zdroji dat, jako jsou statistiky nemocničních epizod a záznamy praktických lékařů.

6.2. Druhá screeningová návštěva Proběhne jeden až dva týdny před základní návštěvou. Budou odebrány bezpečnostní vzorky krve a moči (pro běžnou biochemii a hematologii), fyzikální vyšetření a zaznamenány vitální funkce.

6.3. Základní návštěva (den 0) Po uspokojivém dokončení screeningu byla provedena základní měření (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), fyzikální vyšetření, vzorky krve a stolice pro analýzu endokanabinomu (eCBome), imunitní, metabolické a střevní mikroflóry. Účastníkům bude předepsán PEA a budou vydány léky. Nežádoucí účinky budou také hodnoceny pomocí stupnice hodnocení vedlejších účinků UKU.

6.4. FUP návštěva 1 (týden 4 ± 7 dní, přibližně 28. den) Tato návštěva bude provedena v 1. měsíci a bude zahrnovat odběr krve a stolice pro eCBome, imunitní, metabolické a střevní mikrobioty analýzy, sledování compliance, vedlejší účinky [39] nežádoucí účinky a výdej studijního léku.

6.5. Návštěva FUP 2 (týden 12 ± 14 dní, přibližně 84. den) Tato návštěva bude provedena ve 3. měsíci a bude zahrnovat klinická opatření (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), fyzikální vyšetření, bezpečné vzorky krve a moči, odběry krve a stolice pro eCBome, imunitní, metabolické a střevní mikrobiální analýzy, monitorování kompliance, vedlejší účinky, nežádoucí účinky a výdej studijního léku.

6.6. FUP návštěva 3 (týden 24 ± 14 dní, přibližně 168. den) Tato návštěva bude provedena v měsíci 6 u osob zařazených do prodloužené fáze a zahrnuje odběr krve a stolice pro eCBome, imunitní, metabolické a střevní mikrobiální analýzy, monitorování kompliance, vedlejší účinky [39], nežádoucí účinky a výdej studované medikace.

6.7. FUP návštěva 4 (týden 36 ± 14 dní, přibližně v den 252) Tato návštěva bude provedena v 9. měsíci u osob zařazených do prodloužené fáze a bude zahrnovat klinická opatření (SCL-90-R, HADS, WHODAS-2.0), fyzikální vyšetření, bezpečné vzorky krve a moči, odběry krve a stolice pro eCBome, imunitní, metabolické a střevní mikrobiální analýzy, monitorování kompliance, vedlejší účinky, nežádoucí účinky a výdej studijního léku.

6.8. Laboratorní testy Klinická laboratorní opatření: krevní testy pro hematologii (úplný krevní obraz a hemoglobin), biochemii (močovina a elektrolyty, jaterní test, lipidový profil) a charakterizaci imunitního profilu budou prováděny v centru pro nábor do klinického výzkumu podle jejich standardu postup. Výsledky krve budou vytištěny a uloženy jako zdroj ve složce pacienta. Budou odeslány vzorky séra pro provádění metabolického fingerprintingu pomocí Ramanovy spektroskopie, stejně jako vzorky krve a stolice pro měření hladin mediátorů eCBome a stanovení mikrobiálního složení ve stolici metodou Next Generation Sequencing (NGS) 16SRNA a brokovnicovou metagenomikou. do poradenských specializovaných center (např. Ústav biomolekulární chemie, Oddělení chemických věd a materiálových technologií, Národní rada pro výzkum (CNR) Pozzuoli, Itálie), kde budou uchovávány a analyzovány.

VELIKOST VZORKU 7.1. Navrhovaná velikost vzorku Naším cílem je přihlásit 20 dobrovolníků do 12 měsíců od zahájení náboru.

Zdůvodnění velikosti vzorku Počet je v souladu s navrhovanými velikostmi vzorků pro pilotní studie a je považován za dostatečný pro hodnocení výsledků proveditelnosti. Pro pilotní studii nebyl implementován žádný výpočet velikosti vzorku.

METODY 8.1. Sběr dat, správa a archivace Vyhodnocení a sběr výchozích, výstupních a dalších údajů ze studie bude prováděno podle vývojového diagramu hodnocení návštěv. V případě přerušení intervence ve studii budou údaje o následném sledování shromažďovány tak jako tak, pokud účastník nevyjádří přání být ze studie úplně vyřazen. Všechny zdroje dat budou uloženy jako papírový zdroj dat (SDW). Ty budou spravovány místně v péči náborového a schvalovacího místa PI. Shromážděná data budou uchovávána na papírovém SDW, které budou poté zaznamenány povolenými členy studijního týmu do 24hodinového elektronického systému pro zadávání dat, který hostí centrum pro nábor do klinického výzkumu na ASUFC a University of Udine a souhlasí se spuštěním zadávání dat. souběžně se zápisem účastníků a návštěvami. Na závěr studie vyřeší studijní tým dotazy na data a požádá o odebrání uživatelského přístupu, aby bylo zajištěno, že konečný soubor dat nebude možné změnit. SDW, elektronická data a závěrečná statistická zpráva budou archivovány. Budou zavedeny systémy, které zajistí systém sběru dat proti trvalé ztrátě a umožní obnovu a obnovu v případě takové ztráty.

8.2. Ověření dat, statistické monitorování a analýza Na začátku studie bude vedoucí statistik výzkumného týmu odsouhlasen a vypracován plán ověřování strukturovaných dat. Konzistence dat bude kontrolována napříč papírovými a elektronickými vstupními systémy. Statistické monitorování bude zahrnovat úroveň závažnosti subjektu, případná stažení, základní údaje, údaje o FUP návštěvách a AE. Výzkumný tým schválí plán statistické analýzy v raných fázích studie a předtím, než hlavní statistik shrne jakákoli data. Pro každý výsledek proveditelnosti budou předloženy proporce. Průběžné analýzy se neplánují. Hlavní statistik bude provádět a interpretovat statistickou analýzu. Naše primární analýza bude zahrnovat zobecněný lineární model se závažností symptomů SCL-90-R jako závislým měřítkem a časem jako opakovaným měřítkem v rámci subjektu. Zajímá nás, zda má léčba PEA v průběhu času významný přínos. WHODAS-2.0 a HADS hodnocení budou analyzována podobným způsobem. Provedeme také párové t testy založené na hodnocení výchozích a koncových bodů, abychom prozkoumali míry závažnosti SCL-90-R a sekundární měření. Bude hlášena míra nežádoucích účinků a také důvody pro opuštění studie.

8.3. Chybějící údaje Očekáváme, že odvolaní účastníci budou chybět náhodně a jen velmi málo účastníků odvolá souhlas. Do každé analýzy budou zahrnuti všichni účastníci, kteří mají alespoň jedno měření po základním výsledku. Nicméně vzory chybějících dat budou prozkoumány, aby se prozkoumaly jakékoli důkazy proti náhodným chybějícím údajům, jejichž dopad na analýzu bude zvážen zavedením imputačních metod.

ETIKA 9.1. Etika a regulační schválení Zkouška bude provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace (1996) [48, 49], zásadami správné klinické praxe (GCP) [50] a se všemi platnými regulačními požadavky. Tento protokol a související dokumenty budou předloženy k posouzení místnímu výboru pro etiku výzkumu (REC).

9.2. Souhlas před screeningem Ti, kteří projeví zájem o studii, budou svými konzultanty odkázáni na centrum pro nábor do klinického výzkumu. Při screeningu vyšetřovatelé uvedou studii a poskytnou pacientům vyčerpávající informace o pacientech (PIS). Povolení kvalifikovaní lékaři budou s pacienty diskutovat o studii ve světle informací poskytnutých v PIS a poskytnou účastníkům dostatečný čas, aby porozuměli poskytnutým informacím, než si vyžádají písemný informovaný souhlas od těch, kteří jsou ochotni se studie zúčastnit.

9.3. Biologické vzorky Odběr rutinních vzorků krve, moči, vzorků stolice a genotypizace bude specificky řešen prostřednictvím sběru ad hoc souhlasu pro biologické materiály. Po odběru v náborovém centru pro výzkum budou získané vzorky krve pro hematologii, biochemii a charakterizaci imunitního profilu doručeny výzkumným týmem studie do místní laboratoře k analýze. Vzorky krve a stolice odebrané k provedení metabolických otisků prstů, měření hladin mediátorů eCBome a stanovení mikrobiálního složení budou uchovávány v místních zařízeních za odpovídajících podmínek (-80 °C) a poté odeslány do poradenských specializovaných center (např. Ústav biomolekulární chemie, Oddělení chemických věd a materiálových technologií, Národní rada pro výzkum (CNR) Pozzuoli, Itálie) pro následnou analýzu.