オクトレオチド LAR による ADPKD の結果 (ADPKD648)

常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）は最も一般的な遺伝性嚢胞腎疾患で、発生率は出生800人に1人で、先進国で透析を受けている患者の7～10％を占めます。 ADPKD は遺伝的不均一性を示し、2 つの主要な遺伝子、すなわちタンパク質ポリシースティン 1 およびポリシースティン 2 をコードする PKD 遺伝子 1 (症例の 85% ～ 90%) と PKD 遺伝子 2 (症例の 10 ～ 15%) が関係しています。それぞれ。 臨床的に、ADPKD は腎臓および腎臓以外の症状を特徴とします。 腎臓では、遠位の尿細管上皮細胞が集まって複数の嚢胞が成長し、最初は比較的安定した腎機能を備えた進行性の腎肥大を引き起こします。 その後、尿細管損傷と二次間質損傷の両方により、人生の 50 年または 60 年以内に罹患した患者の約半数で腎喪失が加速し、末期腎疾患 (ESRD) が引き起こされます。 患者の50％以上は、胆管細胞の増殖と体液分泌から生じる肝嚢胞のほか、膵臓嚢胞や腸嚢胞などの他の腎外症状、大動脈瘤のリスク増加、心臓弁欠損、脳内破裂による突然死を示します。動脈瘤。 ADPKD の正確な分子発病機構は完全には理解されていませんが、尿細管細胞における実験モデルは、ポリシスティン 1 またはポリシスティン 2 の欠損が細胞内カルシウムを減少させ、cAMP (環状アデノシン一リン酸) レベルを増加させ、細胞を増殖性および増殖性の方向に変化させることを示唆しています。分泌表現型。 嚢胞の成長と拡大は主に、上皮細胞の増殖と、cAMP に依存する頂端チャネルを介した液体塩化物の分泌の結果です。 同様に、肝嚢胞の発生についても、提案されたメカニズムは、ポリシースチン欠損に続発する高い細胞内 cAMP 濃度に応答した上皮細胞の増殖および分泌の異常に関連しています。

腎細胞および肝細胞の増殖および分泌表現型は、cAMP の細胞内レベルの増加によってサポートされていると考えられるため、cAMP 合成を減少させたり、代謝を促進したりできる介入は、ADPKD 患者の疾患進行に対する保護効果をもたらす可能性があると仮説が立てられています。 。 この論理的根拠により、いくつかの臨床研究は、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチドなどのソマトスタチン類似体など、細胞内 cAMP の生物学的利用能を低下させることができる薬剤の効果をテストすることを目的としています。 さらに、トルバプタンなどの抗利尿ホルモン受容体拮抗薬も同じメカニズムで作用します。 これらの臨床試験の結果に基づいて、トルバプタンはステージ 1 ～ 3 の CKD (慢性腎臓病) の成人における ADPKD に関連する嚢胞の発生と腎不全の進行を遅らせることが国際規制当局によって承認され、急速に効果が得られるという証拠があります。進行する病気。 しかし、重篤な肝毒性と、治療忍容性および患者の治療遵守に大きな影響を与える多尿作用により、臨床現場でのトルバプタンの使用には大きな制限が存在します。

近年、マリオ・ネグリ農業研究所の研究者がイタリアのいくつかの腎臓病科の腎臓専門医の協力を得て調整したALADINおよびALADIN 2研究により、ソマトスタチン類似体であるオクトレオチド長時間作用型放出（LAR）が腎保護作用を有することが示された。 ADPKD患者。 ALADIN 臨床研究では、オクトレオチド LAR による 3 年間の治療により、腎機能が保たれているか中等度の障害がある成人 ADPKD 患者の腎臓容積の増加と疾患の進行が有意に遅くなることを示しました(13)。 最近では、ALADIN 2臨床試験で、オクトレオチドLARが、進行性CKD（ステージ3b～4）を伴うADPKD患者における腎臓容積の増加と、血清クレアチニン倍増または末期腎疾患（ESRD）の複合エンドポイントへの進行を遅らせることが判明した。 後者の研究では、ESRD への進行に対するオクトレオチド LAR の保護効果は、CKD ステージ 4 の ADPKD 患者における腎保護によって完全に促進されました。 これらの発見は、腎臓の構造が大きく破壊されているADPKDの末期前段階であっても、オクトレオチドLARが依然としてESRDへの進行に対して特異的かつ臨床的に関連した保護効果を発揮する可能性があることを示唆している。 2018年8月にPLOS医学ジャーナルに掲載されたALADIN 2研究の結果に基づいて、イタリア医薬品庁（AIFA）はオクトレオチドLARを医薬品の対象に含めました（2018年8月3日の決定番号1264およびその後の修正）。 ADPKD および重度腎不全患者用の法律 648/96 の規定に基づく処方薬のリスト (ステージ 4: 推定糸球体濾過量 [eGFR] 30 ～ 15 ml/分/1.73) m2 は MDRD 4 変数方程式によって測定されます)。 実際、イタリアでは、日常臨床でADPKD患者の治療にオクトレオチドLARを使用し始めた腎臓内科医はほんの少数ですが、これは部分的には理論的考察によるものですが、処方に対する行政上の障害や実際的な困難の結果でもあります。治療管理において。 したがって、かなりの割合のADPKD患者がこの効果的な治療を受けられないまま放置されている。

総腎臓容積（TKV）の増加は、ADPKD 進行の主な特徴であることが科学界によって認められています。 さらに、ベースライン TKV は、時間の経過とともに GFR の低下を予測することが判明しました。 TKV は、ADPKD 患者における嚢胞の形成と増殖を標的とする候補治療薬の有効性を評価する指標としても機能します。 臨床研究では、これらの患者に対する薬物治療は、腎機能の低下を遅らせるよりも、腎臓の肥大をより早期に、そしてより広範囲に制限できる可能性があることを強調しています。 最後に、TKV は最近、濃縮バイオマーカーおよび代替エンドポイントの可能性として EU および米国の規制当局によって認められました。 FDA からの要請に応え、多発性嚢胞腎アウトカム コンソーシアム (PKDOC) は、ベースライン TKV の関数として eGFR の低下を追跡するために、2,000 人を超える ADPKD 患者から TKV データを収集しました。 PKDOC の調査結果の結果として、2015 年に米国食品医薬品局 (FDA) は支持レターを発表し、欧州医薬品庁 (EMA) は ADPKD の臨床症状を強化するための探索的予後バイオマーカーとして TKV について肯定的な認定意見を発表しました。試練。 2016 年に FDA は TKV を予後バイオマーカーとして認定し、2018 年にはさらに TKV を合理的に可能性の高い代替エンドポイントとして指定しました。