Výsledek ADPKD s oktreotidem LAR (ADPKD648)

Autosomální dominantní polycystická choroba ledvin (ADPKD), nejčastější dědičné cystické onemocnění ledvin, má incidenci 1 z 800 živě narozených dětí a představuje 7–10 % dialyzovaných pacientů ve vyspělých zemích. ADPKD vykazuje genetickou heterogenitu, na které se podílejí dva hlavní geny, jmenovitě gen PKD 1 (85 %-90 % případů) a gen PKD 2 (10-15 % případů), které kódují proteiny policystin 1 a policystin 2, respektive. Klinicky je ADPKD charakterizována renálními a extrarenálními projevy. V ledvinách vyrůstají četné cysty z distálních a shromažďujících tubulárních epiteliálních buněk, což vede k progresivnímu zvětšení ledvin s zpočátku relativně stabilní funkcí ledvin. Poté vede jak tubulární, tak sekundární intersticiální poškození k rychlejší ztrátě ledvin a konečnému stadiu renálního onemocnění (ESRD) přibližně u poloviny pacientů postižených v páté nebo šesté dekádě života. Více než 50 % pacientů vykazuje jaterní cysty generované proliferací cholangiocytů a sekrecí tekutin, stejně jako další extrarenální projevy, jako jsou pankreatické a střevní cysty, zvýšené riziko aneuryzmat aorty, defekty srdečních chlopní a náhlá smrt v důsledku ruptury intracerebrálního aneuryzmata. Přesné molekulární patogenní mechanismy ADPKD nejsou zcela pochopeny, ale experimentální modely v renálních tubulárních buňkách naznačují, že defekt v policystinu 1 nebo policystinu 2 vede ke snížení intracelulárního vápníku a zvýšení hladin cAMP (cyklický adenosinmonofosfát) a mění buňku směrem k proliferativní a sekreční fenotyp. Růst a zvětšení cyst jsou hlavně důsledkem proliferace epiteliálních buněk a sekrece tekutých chloridů přes apikální kanály závislé na cAMP. Podobně pro vývoj jaterních cyst jsou navrhované mechanismy spojeny s abnormalitami v proliferaci a sekreci epiteliálních buněk v reakci na vysoké intracelulární koncentrace cAMP sekundární k defektům policystin.

Protože se zdá, že proliferativní a sekreční fenotyp renálních a jaterních buněk je podporován zvýšením intracelulárních hladin cAMP, byla vyslovena hypotéza, že intervence schopné snížit syntézu cAMP nebo urychlit metabolismus by mohly mít ochranný účinek proti progresi onemocnění u pacientů s ADPKD . S tímto zdůvodněním se některé klinické studie zaměřovaly na testování účinku léků schopných snížit biologickou dostupnost intracelulárního cAMP, jako jsou analogy somatostatinu, jako je oktreotid, lanreotid, pasireotid a další. Navíc antagonisté receptoru antidiuretického hormonu, jako je Tolvaptan, působí stejným mechanismem. Na základě výsledků těchto klinických studií byl tolvaptan schválen mezinárodními regulačními úřady ke zpomalení progrese vývoje cyst a renálního selhání spojeného s ADPKD u dospělých s CKD 1 až 3 stádia (chronické onemocnění ledvin), s důkazem rychlého postupující nemoc. Závažné omezení použití tolvaptanu v klinické praxi však existuje kvůli závažné jaterní toxicitě a polyurickému účinku, který má velký dopad na snášenlivost léčby a adherenci pacientů k léčbě.

V posledních letech studie ALADIN a ALADIN 2 koordinované výzkumníky z Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS ve spolupráci s nefrology z několika italských nefrologických jednotek prokázaly, že analog somatostatinu oktreotid s dlouhodobým účinkem (LAR) má významné nefroprotektivní účinky pacientů s ADPKD. Klinická studie ALADIN prokázala, že 3letá léčba oktreotidem LAR významně zpomalila růst objemu ledvin a progresi onemocnění u dospělých pacientů s ADPKD se zachovanou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin(13). Nedávno klinická studie ALADIN 2 zjistila, že oktreotid LAR zpomaluje růst objemu ledvin a progresi ke kombinovanému koncovému bodu zdvojnásobení sérového kreatininu nebo konečnému stádiu renálního onemocnění (ESRD) u pacientů s ADPKD s pokročilým CKD (stádia 3b až 4). V poslední studii byl ochranný účinek oktreotidu LAR proti progresi do ESRD plně řízen nefroprotekcí u pacientů s ADPKD s CKD stadia 4. Tato zjištění naznačují, že i v pozdějších preterminálních stadiích ADPKD, kdy je architektura ledvin do značné míry narušena, může oktreotid LAR stále vykazovat specifický a klinicky relevantní ochranný účinek proti progresi do ESRD. Na základě výsledků studie ALADIN 2, publikovaných v časopise PLOS Medicine, v srpnu 2018 zařadila Italská léková agentura (AIFA) oktreotid LAR (Determina n. 1264 ze dne 3. srpna 2018 a pozdější změny) do seznam léků na předpis podle ustanovení zákona 648/96 pro pacienty s ADPKD a těžkou renální insuficiencí (stupeň 4: odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] 30-15 ml/min/1,73 m2 měřeno pomocí MDRD 4-proměnné rovnice). Ve skutečnosti v Itálii pouze menšina nefrologů začala používat oktreotid LAR k léčbě pacientů s ADPKD v každodenní klinické praxi, částečně kvůli teoretickým úvahám, ale také v důsledku administrativních překážek při jeho předepisování a praktických potíží v podávání léčby. Podstatná část pacientů s ADPKD je tedy ponechána bez této účinné léčby.

Zvýšení celkového objemu ledvin (TKV) je vědeckou komunitou uznáváno jako dominantní rys progrese ADPKD. Navíc bylo zjištěno, že výchozí TKV předpovídá pokles GFR v průběhu času. TKV může také sloužit jako indikátor pro hodnocení účinnosti kandidátních terapeutických látek, které se zaměřují na tvorbu a růst cyst u pacientů s ADPKD. Klinické studie zdůraznily, že medikamentózní léčba u těchto pacientů by mohla omezit zvětšení ledvin dříve a ve větší míře než zpomalení poklesu funkce ledvin. A konečně, TKV byl nedávno uznán regulačními agenturami EU a USA jako biomarker obohacení a možný náhradní koncový bod. V reakci na žádost FDA shromáždilo Konsorcium pro výsledky polycystických ledvin (PKDOC) údaje o TKV od více než 2 tisíc pacientů s ADPKD, aby bylo možné sledovat pokles eGFR jako funkci výchozí TKV. V důsledku zjištění PKDOC zveřejnil v roce 2015 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) dopis s podporou a Evropská léková agentura (EMA) kladné kvalifikační stanovisko pro TKV jako explorativní prognostický biomarker pro obohacení v klinickém hodnocení ADPKD zkoušky. V roce 2016 FDA kvalifikoval TKV jako prognostický biomarker a v roce 2018 dále označil TKV jako přiměřeně pravděpodobný náhradní koncový bod.