Resultat af ADPKD med octreotid LAR (ADPKD648)

Autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD), den mest almindelige arvelige cystiske nyresygdom, har en forekomst på 1 ud af 800 levendefødte børn og tegner sig for 7-10 % af dialysepatienter i udviklede lande. ADPKD viser genetisk heterogenitet, med to hovedgener impliceret, nemlig PKD-genet 1 (85%-90% af tilfældene) og PKD-genet 2 (10-15% af tilfældene), som koder for proteinerne policystin 1 og policystin 2, henholdsvis. Klinisk er ADPKD karakteriseret ved nyre- og ekstranyremanifestationer. I nyrerne vokser multiple cyster fra distale og samlende tubulære epitelceller, hvilket producerer progressiv nyreforstørrelse med initialt relativt stabil nyrefunktion. Derefter fører både tubulær og sekundær interstitiel skade til hurtigere nyretab og nyresygdom i slutstadiet (ESRD) hos cirka halvdelen af ​​de patienter, der er ramt i deres femte eller sjette årti af livet. Mere end 50 % af patienterne udviser levercyster genereret fra cholangiocytproliferation og væskesekretion samt andre ekstrarenale manifestationer såsom bugspytkirtel- og tarmcyster, øget risiko for aortaaneurismer, hjerteklapdefekter og pludselig død som følge af ruptur af intracerebral aneurismer. De præcise molekylære patogene mekanismer af ADPKD er ikke fuldstændigt forstået, men eksperimentelle modeller i renale tubulære celler tyder på, at defekt i policystin 1 eller policystin 2 udfører for at reducere intracellulært calcium og øge cAMP (cyklisk adenosinmonophosphat) niveauer, der ændrer cellen mod en proliferativ og sekretor fænotype. Cystervækst og -forstørrelse er hovedsageligt en konsekvens af epitelcelleproliferation og væskechloridsekretion gennem apikale kanaler afhængig af cAMP. Ligeledes er de foreslåede mekanismer til udvikling af levercyster forbundet med abnormiteter i epitelcelleproliferation og sekretion som reaktion på høje intracellulære cAMP-koncentrationer sekundært til policystin-defekter.

Da den proliferative og sekretoriske fænotype af nyre- og leverceller ser ud til at være understøttet af en stigning i intracellulære niveauer af cAMP, er det blevet antaget, at interventioner i stand til at reducere cAMP-syntese eller accelerere metabolismen kunne have en beskyttende effekt mod sygdomsprogression hos ADPKD-patienter . Med dette rationale har nogle kliniske undersøgelser haft til formål at teste virkningen af ​​lægemidler, der er i stand til at reducere biotilgængeligheden af ​​intracellulær cAMP, såsom somatostatinanaloger såsom octreotid, lanreotid, pasireotid og andre. Desuden virker antidiuretiske hormonreceptorantagonister, såsom Tolvaptan, på samme mekanisme. På grundlag af resultaterne af disse kliniske forsøg er Tolvaptan blevet godkendt af internationale regulatoriske myndigheder til at bremse udviklingen af ​​cysteudvikling og nyresvigt forbundet med ADPKD hos voksne med stadium 1 til 3 CKD (kronisk nyresygdom), med tegn på hurtigt fremadskridende sygdom. Imidlertid eksisterer der betydelige begrænsninger for brugen af ​​Tolvaptan i klinisk praksis på grund af alvorlig levertoksicitet og den polyuriske effekt, som har en stor indvirkning på behandlingstolerabiliteten og patientens overholdelse af behandlingen.

I de seneste år har ALADIN- og ALADIN 2-undersøgelser koordineret af forskere fra Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS i samarbejde med nefrologer fra flere italienske nefrologiske enheder vist, at somatostatinanalogen octreotid Long Acting Release (LAR) har store nefroprotektive effekter i patienter med ADPKD. ALADIN kliniske undersøgelse viste, at en 3-årig behandling med octreotid LAR signifikant bremsede nyrevolumenvækst og sygdomsprogression hos voksne ADPKD-patienter med bevaret eller moderat nedsat nyrefunktion(13). For nylig fandt det kliniske forsøg med ALADIN 2, at octreotid LAR sænker nyrevolumenvækst og progression til det kombinerede endepunkt med fordobling af serumkreatinin eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD) hos ADPKD-patienter med fremskreden CKD (stadier 3b til 4). I sidstnævnte undersøgelse var den beskyttende effekt af octreotid LAR mod progression til ESRD fuldt ud drevet af nefroprotektion hos ADPKD-patienter med CKD stadium 4. Disse resultater tydede på, at selv i senere præ-terminale stadier af ADPKD, når nyrearkitekturen i vid udstrækning er forstyrret, kan octreotid LAR stadig udøve en specifik og klinisk relevant beskyttende effekt mod progression til ESRD. På baggrund af resultaterne af ALADIN 2-undersøgelsen, offentliggjort i PLOS Medicine-tidsskriftet, i august 2018, har det italienske lægemiddelagentur (AIFA) inkluderet octreotid LAR (Determina n. 1264 af 3. august, 2018 og efterfølgende ændringer) i listen over receptpligtige lægemidler i henhold til bestemmelserne i lov 648/96 til patienter med ADPKD og alvorlig nyreinsufficiens (stadium 4: estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR] 30-15 ml/min/1,73 m2 målt ved MDRD 4-variable ligningen). Faktisk er det i Italien kun et mindretal af nefrologer, der er begyndt at bruge octreotid LAR til behandling af ADPKD-patienter i daglig klinisk praksis, dels på grund af teoretiske overvejelser, men også som følge af administrative hindringer for dets ordination samt praktiske vanskeligheder i behandlingsadministration. En væsentlig del af ADPKD-patienter står således tilbage uden denne effektive behandling.

Forøgelse af total nyrevolumen (TKV) er anerkendt af det videnskabelige samfund for at være det dominerende træk ved ADPKD-progression. Desuden viste baseline TKV sig at forudsige GFR-fald over tid. TKV kan også tjene som en indikator til at evaluere effektiviteten af ​​kandidat-terapeutiske midler, der målretter cystedannelse og vækst hos ADPKD-patienter. Kliniske undersøgelser har fremhævet, at lægemiddelbehandling hos disse patienter kan begrænse nyreforstørrelsen tidligere og i højere grad end at bremse nyrefunktionens fald. Endelig er TKV for nylig blevet anerkendt af EU's og amerikanske tilsynsmyndigheder som en berigelsesbiomarkør og et muligt surrogatendepunkt. Som svar på en anmodning fra FDA indsamlede Polycystic Kidney Disease Outcomes Consortium (PKDOC) TKV-data fra mere end 2 tusind patienter med ADPKD for at spore faldet i eGFR som funktion af baseline-TKV. Som et resultat af PKDOC-resultaterne offentliggjorde US Food and Drug Administration (FDA) i 2015 et støttebrev, og European Medicines Agency (EMA) en positiv kvalifikationsudtalelse for TKV som en eksplorativ prognostisk biomarkør for berigelse i ADPKD klinisk forsøg. I 2016 kvalificerede FDA TKV som en prognostisk biomarkør, og i 2018 udpegede den yderligere TKV som et rimeligt sandsynligt surrogatendepunkt.