Resultado de la PQRAD con octreotida LAR (ADPKD648)

La enfermedad renal poliquística autosómica dominante (PQRAD), la enfermedad renal quística hereditaria más común, tiene una incidencia de 1 en 800 nacidos vivos y representa entre el 7% y el 10% de los pacientes en diálisis en los países desarrollados. La PQRAD muestra heterogeneidad genética, con dos genes principales implicados, a saber, el gen 1 de la PKD (85%-90% de los casos) y el gen 2 de la PKD (10-15% de los casos), que codifican las proteínas polistina 1 y polistina 2. respectivamente. Clínicamente, la PQRAD se caracteriza por manifestaciones renales y extrarrenales. En los riñones, crecen múltiples quistes a partir de células epiteliales tubulares distales y colectoras, lo que produce un agrandamiento renal progresivo con una función renal inicialmente relativamente estable. Posteriormente, tanto el daño tubular como el intersticial secundario conducen a una pérdida renal más rápida y a una enfermedad renal terminal (ESRD) en aproximadamente la mitad de los pacientes afectados en su quinta o sexta década de vida. Más del 50% de los pacientes presentan quistes hepáticos generados por la proliferación de colangiocitos y secreción de líquidos, así como otras manifestaciones extrarrenales como quistes pancreáticos e intestinales, mayor riesgo de aneurismas aórticos, defectos de las válvulas cardíacas y muerte súbita por rotura de la vía intracerebral. aneurismas. Los mecanismos patogénicos moleculares precisos de la PQRAD no se comprenden completamente, pero los modelos experimentales en células tubulares renales sugieren que el defecto en la polistina 1 o la polistina 2 disminuye el calcio intracelular y aumenta los niveles de AMPc (monofosfato de adenosina cíclico), cambiando la célula hacia un estado proliferativo y fenotipo secretor. El crecimiento y agrandamiento de los quistes son principalmente consecuencia de la proliferación de células epiteliales y la secreción de cloruro líquido a través de canales apicales dependientes del AMPc. Asimismo, para el desarrollo de quistes hepáticos, los mecanismos propuestos están relacionados con anomalías en la proliferación y secreción de células epiteliales en respuesta a altas concentraciones intracelulares de AMPc secundarias a defectos de la polistina.

Dado que el fenotipo proliferativo y secretor de las células renales y hepáticas parece estar respaldado por un aumento de los niveles intracelulares de AMPc, se ha planteado la hipótesis de que las intervenciones capaces de reducir la síntesis de AMPc o acelerar el metabolismo podrían tener un efecto protector contra la progresión de la enfermedad en pacientes con PQRAD. . Con este fundamento, algunos estudios clínicos han tenido como objetivo probar el efecto de fármacos capaces de reducir la biodisponibilidad del AMPc intracelular como análogos de la somatostatina como octreotida, lanreotida, pasireotida y otros. Además, los antagonistas de los receptores de la hormona antidiurética, como el tolvaptán, actúan según el mismo mecanismo. Sobre la base de los resultados de estos ensayos clínicos, las autoridades reguladoras internacionales han aprobado el tolvaptán para retardar la progresión del desarrollo de quistes y la insuficiencia renal asociados con la PQRAD en adultos con ERC (enfermedad renal crónica) en estadios 1 a 3, con evidencia de rápida enfermedad progresiva. Sin embargo, existe una limitación importante para el uso de tolvaptán en la práctica clínica debido a la toxicidad hepática grave y al efecto poliúrico que tiene un impacto importante en la tolerabilidad del tratamiento y la adherencia del paciente a la terapia.

En los últimos años, los estudios ALADIN y ALADIN 2 coordinados por investigadores del Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS con la colaboración de nefrólogos de varias Unidades de Nefrología italianas, han demostrado que el análogo de la somatostatina octreotida de liberación prolongada (LAR) tiene importantes efectos nefroprotectores en pacientes con PQRAD. El estudio clínico ALADIN demostró que un tratamiento de 3 años con octreotida LAR ralentizó significativamente el crecimiento del volumen renal y la progresión de la enfermedad en pacientes adultos con PQRAD con función renal conservada o moderadamente deteriorada(13). Más recientemente, el ensayo clínico ALADIN 2 encontró que octreotida LAR retarda el crecimiento del volumen renal y la progresión hasta el criterio de valoración combinado de duplicación de la creatinina sérica o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en pacientes con PQRAD y ERC avanzada (etapas 3b a 4). En el último estudio, el efecto protector de octreotida LAR contra la progresión a ESRD estuvo totalmente impulsado por la nefroprotección en pacientes con PQRAD con ERC en estadio 4. Estos hallazgos sugirieron que incluso en las etapas preterminales posteriores de la PQRAD, cuando la arquitectura renal está en gran medida alterada, octreotida LAR aún puede ejercer un efecto protector específico y clínicamente relevante contra la progresión a ESRD. Sobre la base de los resultados del estudio ALADIN 2, publicado en la revista PLOS Medicine en agosto de 2018, la Agencia Italiana de Medicamentos (AIFA) ha incluido octreotida LAR (Determina n. 1264 del 3 de agosto de 2018 y modificaciones posteriores) en la lista de medicamentos recetados según lo dispuesto en la Ley 648/96 para pacientes con PQRAD e insuficiencia renal grave (etapa 4: tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] 30-15 ml/min/1,73 m2 medido por la ecuación MDRD de 4 variables). De hecho, en Italia, sólo una minoría de nefrólogos ha comenzado a utilizar octreotida LAR para el tratamiento de pacientes con PQRAD en la práctica clínica diaria, en parte debido a consideraciones teóricas, pero también como resultado de obstáculos administrativos para su prescripción y dificultades prácticas. en la administración del tratamiento. Por tanto, una proporción sustancial de pacientes con PQRAD se queda sin este tratamiento eficaz.

La comunidad científica reconoce que el aumento del volumen renal total (TKV) es la característica dominante de la progresión de la PQRAD. Además, se encontró que el TKV inicial predice la disminución de la TFG con el tiempo. TKV también puede servir como indicador para evaluar la eficacia de agentes terapéuticos candidatos que se dirigen a la formación y el crecimiento de quistes en pacientes con PQRAD. Los estudios clínicos han destacado que el tratamiento farmacológico en estos pacientes podría limitar el agrandamiento de los riñones antes y en mayor medida que ralentizar el deterioro de la función renal. Por último, el TKV ha sido reconocido recientemente por las agencias reguladoras de la UE y los EE. UU. como un biomarcador de enriquecimiento y un posible criterio de valoración sustituto. En respuesta a una solicitud de la FDA, el Consorcio de Resultados de la Enfermedad Renal Poliquística (PKDOC) recopiló datos de TKV de más de 2.000 pacientes con PQRAD para realizar un seguimiento de la disminución de la eGFR en función del TKV inicial. Como resultado de los hallazgos del PKDOC, en 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) publicó una carta de apoyo, y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) una opinión de calificación positiva para TKV como biomarcador de pronóstico exploratorio para el enriquecimiento en pacientes clínicos con PQRAD. ensayos. En 2016, la FDA calificó al TKV como biomarcador de pronóstico y en 2018 designó además al TKV como un criterio de valoración sustituto razonablemente probable.