Ergebnisse von ADPKD mit Octreotid LAR (ADPKD648)

Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD), die häufigste erbliche zystische Nierenerkrankung, kommt bei 1 von 800 Lebendgeburten vor und macht 7–10 % der Dialysepatienten in Industrieländern aus. ADPKD zeigt genetische Heterogenität, wobei zwei Hauptgene beteiligt sind, nämlich das PKD-Gen 1 (85–90 % der Fälle) und das PKD-Gen 2 (10–15 % der Fälle), die für die Proteine ​​Policystin 1 und Policystin 2 kodieren. jeweils. Klinisch ist ADPKD durch renale und extrarenale Manifestationen gekennzeichnet. In den Nieren wachsen mehrere Zysten aus distalen und sich sammelnden tubulären Epithelzellen, was zu einer fortschreitenden Nierenvergrößerung mit anfänglich relativ stabiler Nierenfunktion führt. Danach führen sowohl tubuläre als auch sekundäre interstitielle Schäden bei etwa der Hälfte der betroffenen Patienten im fünften oder sechsten Lebensjahrzehnt zu einem schnelleren Nierenverlust und einer terminalen Nierenerkrankung (ESRD). Mehr als 50 % der Patienten weisen Leberzysten auf, die durch die Proliferation von Cholangiozyten und Flüssigkeitssekretion entstehen, sowie andere extrarenale Manifestationen wie Pankreas- und Darmzysten, ein erhöhtes Risiko für Aortenaneurysmen, Herzklappenfehler und einen plötzlichen Tod aufgrund einer intrazerebralen Ruptur Aneurysmen. Die genauen molekularen pathogenen Mechanismen von ADPKD sind nicht vollständig geklärt, aber experimentelle Modelle in renalen Tubuluszellen legen nahe, dass ein Defekt in Policystin 1 oder Policystin 2 zu einer Verringerung des intrazellulären Kalziums und einer Erhöhung des cAMP-Spiegels (zyklisches Adenosinmonophosphat) führt, wodurch die Zelle in eine proliferative und proliferative Funktion umgewandelt wird Sekretor-Phänotyp. Das Wachstum und die Vergrößerung von Zysten sind hauptsächlich eine Folge der Proliferation von Epithelzellen und der Sekretion von flüssigem Chlorid durch cAMP-abhängige apikale Kanäle. Ebenso sind die vorgeschlagenen Mechanismen für die Entwicklung von Leberzysten mit Anomalien in der Proliferation und Sekretion von Epithelzellen als Reaktion auf hohe intrazelluläre cAMP-Konzentrationen als Folge von Policystin-Defekten verbunden.

Da der proliferative und sekretorische Phänotyp von Nieren- und Leberzellen durch einen Anstieg der intrazellulären cAMP-Spiegel unterstützt zu werden scheint, wurde die Hypothese aufgestellt, dass Interventionen, die die cAMP-Synthese reduzieren oder den Stoffwechsel beschleunigen können, eine schützende Wirkung gegen das Fortschreiten der Krankheit bei ADPKD-Patienten haben könnten . Aus diesem Grund haben einige klinische Studien darauf abgezielt, die Wirkung von Arzneimitteln zu testen, die die Bioverfügbarkeit von intrazellulärem cAMP verringern können, wie z. B. Somatostatin-Analoga wie Octreotid, Lanreotid, Pasireotid und andere. Darüber hinaus wirken antidiuretische Hormonrezeptorantagonisten wie Tolvaptan nach demselben Mechanismus. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser klinischen Studien wurde Tolvaptan von internationalen Zulassungsbehörden zugelassen, um das Fortschreiten der Zystenentwicklung und des Nierenversagens im Zusammenhang mit ADPKD bei Erwachsenen mit CKD (chronischer Nierenerkrankung) im Stadium 1 bis 3 nachweislich schnell zu verlangsamen fortschreitende Krankheit. Allerdings bestehen erhebliche Einschränkungen für den Einsatz von Tolvaptan in der klinischen Praxis aufgrund der schwerwiegenden Lebertoxizität und der polyurischen Wirkung, die einen großen Einfluss auf die Verträglichkeit der Behandlung und die Therapietreue des Patienten hat.

In den letzten Jahren haben ALADIN- und ALADIN 2-Studien, die von Forschern des Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS in Zusammenarbeit mit Nephrologen mehrerer italienischer nephrologischer Abteilungen koordiniert wurden, gezeigt, dass das Somatostatin-Analogon Octreotid Long Acting Release (LAR) starke nephroprotektive Wirkungen hat Patienten mit ADPKD. Die klinische Studie ALADIN zeigte, dass eine dreijährige Behandlung mit Octreotid LAR das Wachstum des Nierenvolumens und das Fortschreiten der Erkrankung bei erwachsenen ADPKD-Patienten mit erhaltener oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion deutlich verlangsamte (13). Kürzlich wurde in der klinischen Studie ALADIN 2 festgestellt, dass Octreotid LAR das Wachstum des Nierenvolumens und das Fortschreiten bis zum kombinierten Endpunkt einer Verdoppelung des Serumkreatinins oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) bei ADPKD-Patienten mit fortgeschrittener CKD (Stadium 3b bis 4) verlangsamt. In der letztgenannten Studie wurde die Schutzwirkung von Octreotid LAR gegen das Fortschreiten der terminalen Niereninsuffizienz vollständig durch die Nephroprotektion bei ADPKD-Patienten im CKD-Stadium 4 bestimmt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Octreotid LAR auch in späteren präterminalen Stadien der ADPKD, wenn die Nierenarchitektur weitgehend gestört ist, möglicherweise noch eine spezifische und klinisch relevante Schutzwirkung gegen das Fortschreiten der terminalen Niereninsuffizienz ausübt. Auf der Grundlage der Ergebnisse der ALADIN 2-Studie, die im August 2018 in der Fachzeitschrift PLOS Medicine veröffentlicht wurden, hat die italienische Arzneimittelbehörde (AIFA) Octreotid LAR (Bestimmung Nr. 1264 vom 3. August 2018 und nachfolgende Änderungen) in aufgenommen die Liste der verschreibungspflichtigen Medikamente gemäß den Bestimmungen des Gesetzes 648/96 für Patienten mit ADPKD und schwerer Niereninsuffizienz (Stadium 4: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30-15 ml/min/1,73). m2 gemessen nach der MDRD-4-Variablen-Gleichung). Tatsächlich hat in Italien nur eine Minderheit der Nephrologen damit begonnen, Octreotid LAR zur Behandlung von ADPKD-Patienten in der täglichen klinischen Praxis einzusetzen, was teilweise auf theoretische Überlegungen zurückzuführen ist, aber auch aufgrund administrativer Hindernisse bei der Verschreibung sowie praktischer Schwierigkeiten in der Behandlungsverwaltung. Somit bleibt ein erheblicher Anteil der ADPKD-Patienten ohne diese wirksame Behandlung.

Der Anstieg des Gesamtnierenvolumens (TKV) wird von der wissenschaftlichen Gemeinschaft als das dominierende Merkmal der ADPKD-Progression anerkannt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass der Basis-TKV einen Rückgang der GFR im Laufe der Zeit vorhersagt. TKV kann auch als Indikator zur Bewertung der Wirksamkeit möglicher therapeutischer Wirkstoffe dienen, die auf die Zystenbildung und das Zystenwachstum bei ADPKD-Patienten abzielen. Klinische Studien haben gezeigt, dass eine medikamentöse Behandlung bei diesen Patienten die Nierenvergrößerung früher und stärker begrenzen könnte als eine Verlangsamung des Nierenfunktionsabfalls. Schließlich wurde TKV kürzlich von den Aufsichtsbehörden der EU und der USA als Anreicherungsbiomarker und möglicher Ersatzendpunkt anerkannt. Als Reaktion auf eine Anfrage der FDA sammelte das Polycystic Kidney Disease Outcomes Consortium (PKDOC) TKV-Daten von mehr als zweitausend Patienten mit ADPKD, um den Rückgang der eGFR als Funktion des TKV-Ausgangswerts zu verfolgen. Als Ergebnis der PKDOC-Ergebnisse veröffentlichte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) 2015 ein Unterstützungsschreiben und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) ein positives Qualifizierungsgutachten für TKV als explorativen prognostischen Biomarker für die klinische Anreicherung von ADPKD Versuche. Im Jahr 2016 hat die FDA TKV als prognostischen Biomarker qualifiziert und im Jahr 2018 TKV zusätzlich als einigermaßen wahrscheinlichen Ersatzendpunkt ausgewiesen.