Resultaat van ADPKD met Octreotide LAR (ADPKD648)

Autosomaal dominante polycystische nierziekte (ADPKD), de meest voorkomende erfelijke cystische nierziekte, heeft een incidentie van 1 op de 800 levendgeborenen en is verantwoordelijk voor 7-10% van de dialysepatiënten in ontwikkelde landen. ADPKD vertoont genetische heterogeniteit, waarbij twee belangrijke genen betrokken zijn, namelijk het PKD-gen 1 (85%-90% van de gevallen) en het PKD-gen 2 (10-15% van de gevallen), die coderen voor de eiwitten policystin 1 en policystin 2. respectievelijk. Klinisch wordt ADPKD gekenmerkt door manifestaties in de nieren en buiten de nieren. In de nieren groeien meerdere cysten uit distale en verzamelende tubulaire epitheelcellen, waardoor een progressieve niervergroting ontstaat met aanvankelijk een relatief stabiele nierfunctie. Daarna leiden zowel tubulaire als secundaire interstitiële schade tot sneller nierverlies en nierziekte in het eindstadium (ESRD) bij ongeveer de helft van de getroffen patiënten in hun vijfde of zesde levensdecennium. Meer dan 50% van de patiënten vertoont levercysten die ontstaan ​​door de proliferatie van cholangiocyten en vochtafscheiding, evenals andere extrarenale manifestaties zoals pancreas- en darmcysten, verhoogd risico op aorta-aneurysmata, hartklepdefecten en plotselinge dood als gevolg van ruptuur van intracerebrale bloedvaten. aneurysma's. De precieze moleculaire pathogene mechanismen van ADPKD zijn nog niet volledig bekend, maar experimentele modellen in tubulaire niercellen suggereren dat defecten in policystin 1 of policystin 2 ervoor zorgen dat het intracellulaire calcium daalt en de cAMP-niveaus (cyclisch adenosinemonofosfaat) stijgen, waardoor de cel in de richting van een proliferatief en proliferatief proces verandert. secretor fenotype. De groei en vergroting van cysten zijn voornamelijk het gevolg van proliferatie van epitheelcellen en de secretie van vloeistofchloride via apicale kanalen, afhankelijk van cAMP. Op dezelfde manier zijn de voorgestelde mechanismen voor de ontwikkeling van hepatische cysten gekoppeld aan afwijkingen in de proliferatie en secretie van epitheelcellen als reactie op hoge intracellulaire cAMP-concentraties secundair aan beleidsstindefecten.

Omdat het proliferatieve en secretoire fenotype van nier- en levercellen lijkt te worden ondersteund door een toename van de intracellulaire niveaus van cAMP, wordt de hypothese geopperd dat interventies die de cAMP-synthese kunnen verminderen of het metabolisme kunnen versnellen, een beschermend effect kunnen hebben tegen ziekteprogressie bij ADPKD-patiënten. . Met deze grondgedachte hebben sommige klinische onderzoeken tot doel het effect te testen van geneesmiddelen die in staat zijn de biologische beschikbaarheid van intracellulair cAMP te verminderen, zoals somatostatine-analogen zoals octreotide, lanreotide, pasireotide en andere. Bovendien werken antidiuretische hormoonreceptorantagonisten, zoals Tolvaptan, op hetzelfde mechanisme. Op basis van de resultaten van deze klinische onderzoeken is Tolvaptan door de internationale regelgevende instanties goedgekeurd om de progressie van cysteontwikkeling en nierfalen geassocieerd met ADPKD te vertragen bij volwassenen met stadium 1 tot 3 CKD (chronische nierziekte), met tekenen van snel optredende nierziekte. voortschrijdende ziekte. Er bestaan ​​echter grote beperkingen aan het gebruik van Tolvaptan in de klinische praktijk als gevolg van ernstige levertoxiciteit en het polyurische effect dat een grote invloed heeft op de verdraagbaarheid van de behandeling en de therapietrouw van de patiënt.

De afgelopen jaren hebben ALADIN- en ALADIN 2-onderzoeken, gecoördineerd door onderzoekers van het Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS in samenwerking met nefrologen van verschillende Italiaanse nefrologie-eenheden, aangetoond dat de somatostatine-analoog octreotide Long Acting Release (LAR) grote nefroprotectieve effecten heeft bij patiënten met ADPKD. De klinische studie van ALADIN toonde aan dat een drie jaar durende behandeling met octreotide LAR de groei van het niervolume en de ziekteprogressie significant vertraagde bij volwassen ADPKD-patiënten met een behouden of matig verminderde nierfunctie(13). Meer recentelijk is uit het klinische onderzoek ALADIN 2 gebleken dat octreotide LAR de groei van het niervolume en de progressie vertraagt ​​tot het gecombineerde eindpunt van verdubbeling van serumcreatinine of nierziekte in het eindstadium (ESRD) bij ADPKD-patiënten met gevorderde chronische nierziekte (stadia 3b tot 4). In laatstgenoemd onderzoek werd het beschermende effect van octreotide LAR tegen progressie naar ESRD volledig veroorzaakt door nefroprotectie bij ADPKD-patiënten met CKD stadium 4. Deze bevindingen suggereerden dat zelfs in latere pre-terminale stadia van ADPKD, wanneer de nierarchitectuur grotendeels verstoord is, octreotide LAR nog steeds een specifiek en klinisch relevant beschermend effect kan uitoefenen tegen de progressie naar ESRD. Op basis van de resultaten van het ALADIN 2-onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift PLOS Medicine, in augustus 2018, heeft het Italiaanse Geneesmiddelenbureau (AIFA) octreotide LAR (Determina nr. 1264 van 3 augustus 2018 en daaropvolgende wijzigingen) opgenomen in de lijst met geneesmiddelen op recept volgens de bepalingen van wet 648/96 voor patiënten met ADPKD en ernstige nierinsufficiëntie (stadium 4: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] 30-15 ml/min/1,73 m2 gemeten met de MDRD 4-variabele vergelijking). In Italië is in feite slechts een minderheid van de nefrologen begonnen met het gebruik van octreotide LAR voor de behandeling van ADPKD-patiënten in de dagelijkse klinische praktijk, deels vanwege theoretische overwegingen, maar ook als gevolg van administratieve obstakels bij het voorschrijven ervan en praktische problemen. bij de behandelingsadministratie. Een substantieel deel van de ADPKD-patiënten zit dus zonder deze effectieve behandeling.

De wetenschappelijke gemeenschap erkent dat de toename van het totale niervolume (TKV) het dominante kenmerk is van de progressie van ADPKD. Bovendien bleek de baseline-TKV de afname van de GFR in de loop van de tijd te voorspellen. TKV kan ook dienen als indicator voor het evalueren van de werkzaamheid van kandidaat-therapeutische middelen die zich richten op de vorming en groei van cysten bij ADPKD-patiënten. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat behandeling met geneesmiddelen bij deze patiënten de niervergroting eerder en in grotere mate zou kunnen beperken dan het vertragen van de achteruitgang van de nierfunctie. Ten slotte is TKV onlangs door de regelgevende instanties van de EU en de VS erkend als een verrijkingsbiomarker en een mogelijk surrogaateindpunt. In reactie op een verzoek van de FDA heeft het Polycystic Kidney Disease Outcomes Consortium (PKDOC) TKV-gegevens verzameld van meer dan tweeduizend patiënten met ADPKD om de afname van de eGFR te volgen als een functie van de baseline-TKV. Als resultaat van de PKDOC-bevindingen publiceerde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) in 2015 een steunbrief, en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) een positief kwalificatieadvies voor TKV als verkennende prognostische biomarker voor verrijking in klinische ADPKD-onderzoeken. beproevingen. In 2016 heeft de FDA TKV gekwalificeerd als een prognostische biomarker en in 2018 heeft zij TKV verder aangewezen als een redelijk waarschijnlijk surrogaat eindpunt.