Resultado do ADPKD com Octreotida LAR (ADPKD648)

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD), a doença renal cística hereditária mais comum, tem uma incidência de 1 em 800 nascidos vivos e é responsável por 7-10% dos pacientes em diálise nos países desenvolvidos. ADPKD mostra heterogeneidade genética, com dois genes principais implicados, nomeadamente o gene PKD 1 (85%-90% dos casos) e o gene PKD 2 (10-15% dos casos) que codificam as proteínas policystin 1 e policystin 2, respectivamente. Clinicamente, a DRPAD é caracterizada por manifestações renais e extra-renais. Nos rins, múltiplos cistos crescem a partir de células epiteliais tubulares distais e coletoras, produzindo aumento renal progressivo com função renal inicialmente relativamente estável. Posteriormente, tanto o dano intersticial tubular quanto o secundário levam à perda renal mais rápida e à doença renal em estágio terminal (DRT) em aproximadamente metade dos pacientes afetados na quinta ou sexta década de vida. Mais de 50% dos pacientes apresentam cistos hepáticos gerados pela proliferação de colangiócitos e secreção de fluidos, bem como outras manifestações extra-renais, como cistos pancreáticos e intestinais, aumento do risco de aneurismas da aorta, defeitos nas válvulas cardíacas e morte súbita devido à ruptura de vasos intracerebrais. aneurismas. Os mecanismos patogênicos moleculares precisos da ADPKD não são completamente compreendidos, mas modelos experimentais em células tubulares renais sugerem que o defeito na polistina 1 ou na polistina 2 diminui o cálcio intracelular e aumenta os níveis de AMPc (adenosina monofosfato cíclico), mudando a célula para um estado proliferativo e fenótipo secretor. O crescimento e aumento dos cistos são principalmente consequência da proliferação de células epiteliais e da secreção de cloreto de fluido através dos canais apicais dependentes de AMPc. Da mesma forma, para o desenvolvimento de cistos hepáticos, os mecanismos propostos estão ligados a anormalidades na proliferação e secreção de células epiteliais em resposta a altas concentrações intracelulares de AMPc secundárias a defeitos de polistina.

Uma vez que o fenótipo proliferativo e secretor das células renais e hepáticas parece ser apoiado por um aumento nos níveis intracelulares de AMPc, foi levantada a hipótese de que intervenções capazes de reduzir a síntese de AMPc ou acelerar o metabolismo poderiam ter um efeito protetor contra a progressão da doença em pacientes com DRPAD. . Com esse raciocínio, alguns estudos clínicos têm como objetivo testar o efeito de medicamentos capazes de reduzir a biodisponibilidade do AMPc intracelular, como os análogos da somatostatina, como octreotida, lanreotida, pasireotida e outros. Além disso, os antagonistas dos receptores do hormônio antidiurético, como o Tolvaptano, atuam no mesmo mecanismo. Com base nos resultados destes ensaios clínicos, o Tolvaptano foi aprovado pelas autoridades reguladoras internacionais para retardar a progressão do desenvolvimento de quistos e da insuficiência renal associada à ADPKD em adultos com DRC de fase 1 a 3 (doença renal crónica), com evidência de rápida doença progressiva. No entanto, existem grandes limitações à utilização de Tolvaptano na prática clínica devido à toxicidade hepática grave e ao efeito poliúrico que tem um impacto importante na tolerabilidade do tratamento e na adesão do paciente à terapêutica.

Nos últimos anos, estudos ALADIN e ALADIN 2 coordenados por pesquisadores do Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS com a colaboração de nefrologistas de várias unidades italianas de nefrologia, mostraram que o análogo da somatostatina octreotida de liberação de ação prolongada (LAR) tem efeitos nefroprotetores importantes em pacientes com DRPAD. O estudo clínico ALADIN mostrou que um tratamento de 3 anos com octreotida LAR retardou significativamente o crescimento do volume renal e a progressão da doença em pacientes adultos com DRPAD com função renal preservada ou moderadamente prejudicada(13). Mais recentemente, o ensaio clínico ALADIN 2 descobriu que a octreotida LAR retarda o crescimento do volume renal e a progressão até o desfecho combinado de duplicação da creatinina sérica ou doença renal em estágio terminal (DRT) em pacientes com DRPAD e DRC avançada (estágios 3b a 4). Neste último estudo, o efeito protetor da octreotida LAR contra a progressão para doença renal terminal foi totalmente impulsionado pela nefroproteção em pacientes com DRPAD e DRC em estágio 4. Estes resultados sugerem que mesmo em fases pré-terminais posteriores da DRPAD, quando a arquitectura renal está largamente perturbada, o octreotido LAR pode ainda exercer um efeito protector específico e clinicamente relevante contra a progressão para DRT. Com base nos resultados do estudo ALADIN 2, publicado na revista PLOS Medicine, em agosto de 2018, a Agência Italiana de Medicamentos (AIFA), incluiu a octreotida LAR (Determina n. 1264 de 3 de agosto de 2018 e alterações subsequentes) em a lista de medicamentos prescritos de acordo com as disposições da Lei 648/96 para pacientes com DRPAD e insuficiência renal grave (estágio 4: taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] 30-15 ml/min/1,73 m2 medido pela equação MDRD de 4 variáveis). Na verdade, em Itália, apenas uma minoria de nefrologistas começou a utilizar octreótido LAR para o tratamento de pacientes com DRPAD na prática clínica diária, em parte devido a considerações teóricas, mas também como resultado de obstáculos administrativos à sua prescrição, bem como de dificuldades práticas. na administração do tratamento. Assim, uma proporção substancial de pacientes com DRPAD fica sem este tratamento eficaz.

O aumento do volume renal total (TKV) é reconhecido pela comunidade científica como a característica dominante da progressão da ADPKD. Além disso, descobriu-se que o TKV basal prediz o declínio da TFG ao longo do tempo. O TKV também pode servir como um indicador para avaliar a eficácia de candidatos a agentes terapêuticos que visam a formação e o crescimento de cistos em pacientes com DRPAD. Estudos clínicos destacaram que o tratamento medicamentoso nesses pacientes poderia limitar o aumento dos rins mais cedo e em maior extensão do que retardar o declínio da função renal. Finalmente, o TKV foi recentemente reconhecido pelas agências reguladoras da UE e dos EUA como um biomarcador de enriquecimento e um possível desfecho substituto. Em resposta a um pedido da FDA, o Polycystic Kidney Disease Outcomes Consortium (PKDOC) reuniu dados de TKV de mais de 2 mil pacientes com ADPKD para rastrear o declínio da TFGe em função do TKV basal. Como resultado das descobertas do PKDOC, em 2015, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA publicou uma carta de apoio, e a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) um parecer de qualificação positivo para o TKV como um biomarcador prognóstico exploratório para enriquecimento em estudos clínicos de ADPKD. ensaios. Em 2016, a FDA qualificou o TKV como um biomarcador prognóstico e em 2018 designou ainda o TKV como um desfecho substituto razoavelmente provável.