Результат ADPKD с октреотидом LAR (ADPKD648)

Аутосомно-доминантный поликистоз почек (АДПБП), наиболее распространенное наследственное кистозное заболевание почек, встречается с частотой 1 на 800 живорождений и составляет 7-10% пациентов, находящихся на диализе в развитых странах. ADPKD демонстрирует генетическую гетерогенность, в которой задействованы два основных гена, а именно ген PKD 1 (85–90% случаев) и ген PKD 2 (10–15% случаев), которые кодируют белки полистина 1 и полистина 2. соответственно. Клинически АДПБП характеризуется почечными и внепочечными проявлениями. В почках множественные кисты растут из дистальных и собирательных эпителиальных клеток канальцев, вызывая прогрессирующее увеличение почек с изначально относительно стабильной функцией почек. В дальнейшем как тубулярное, так и вторичное интерстициальное повреждение приводит к более быстрой потере почек и терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) примерно у половины пациентов, пораженных на пятом или шестом десятилетии жизни. Более чем у 50% пациентов наблюдаются кисты печени, возникающие в результате пролиферации холангиоцитов и секреции жидкости, а также другие внепочечные проявления, такие как кисты поджелудочной железы и кишечника, повышенный риск аневризм аорты, дефектов сердечного клапана и внезапной смерти из-за разрыва внутримозговых сосудов. аневризмы. Точные молекулярные патогенетические механизмы ADPKD до конца не изучены, но экспериментальные модели в клетках почечных канальцев предполагают, что дефект полистина 1 или полистина 2 приводит к снижению внутриклеточного кальция и увеличению уровней цАМФ (циклического аденозинмонофосфата), изменяя клетку в сторону пролиферативной и секреторный фенотип. Рост и увеличение кист в основном являются следствием пролиферации эпителиальных клеток и секреции хлоридов жидкости через апикальные каналы, зависящей от цАМФ. Аналогично, предполагаемые механизмы развития кист печени связаны с аномалиями пролиферации и секреции эпителиальных клеток в ответ на высокие внутриклеточные концентрации цАМФ, вторичные по отношению к дефектам полистина.

Поскольку пролиферативный и секреторный фенотип почечных и печеночных клеток, по-видимому, поддерживается увеличением внутриклеточных уровней цАМФ, было высказано предположение, что вмешательства, способные снизить синтез цАМФ или ускорить метаболизм, могут иметь защитный эффект против прогрессирования заболевания у пациентов с АДПБП. . По этой причине некоторые клинические исследования были направлены на проверку эффекта препаратов, способных снижать биодоступность внутриклеточного цАМФ, таких как аналоги соматостатина, такие как октреотид, ланреотид, пасиреотид и другие. Более того, антагонисты рецепторов антидиуретического гормона, такие как толваптан, действуют по такому же механизму. На основании результатов этих клинических исследований Толваптан был одобрен международными регулирующими органами для замедления прогрессирования развития кист и почечной недостаточности, связанной с АДПБП у взрослых с ХБП 1–3 стадии (хроническая болезнь почек) с доказательствами быстрого прогрессирующее заболевание. Однако основными ограничениями для использования Толваптана в клинической практике являются серьезная печеночная токсичность и полиурический эффект, который оказывает существенное влияние на переносимость лечения и приверженность пациентов к терапии.

В последние годы исследования ALADIN и ALADIN 2, координируемые исследователями из Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS в сотрудничестве с нефрологами из нескольких итальянских нефрологических отделений, показали, что аналог соматостатина октреотид длительного действия (LAR) оказывает значительное нефропротективное действие при пациентов с АДПКД. Клиническое исследование ALADIN показало, что трехлетнее лечение октреотидом LAR значительно замедляло рост объема почек и прогрессирование заболевания у взрослых пациентов с АДПБП с сохраненной или умеренно нарушенной функцией почек (13). Совсем недавно клиническое исследование ALADIN 2 показало, что октреотид LAR замедляет рост объема почек и прогрессирование до комбинированной конечной точки удвоения сывороточного креатинина или терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с АДПБП и прогрессирующей ХБП (стадии 3b–4). В последнем исследовании защитный эффект октреотида ЛАР против прогрессирования ТХПН был полностью обусловлен нефропротекцией у пациентов с АДПБП и ХБП 4 стадии. Эти данные позволяют предположить, что даже на более поздних претерминальных стадиях АДПБП, когда архитектура почек в значительной степени нарушена, октреотид ЛАР может по-прежнему оказывать специфическое и клинически значимое защитное действие против прогрессирования ТХПН. На основании результатов исследования ALADIN 2, опубликованных в журнале PLOS Medicine в августе 2018 г., Итальянское агентство лекарственных средств (AIFA) включило октреотид LAR (Determina n. 1264 от 3 августа 2018 г. и последующие поправки) в перечень рецептурных препаратов согласно положениям Закона 648/96 для пациентов с АДПБП и тяжелой почечной недостаточностью (4 стадия: расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] 30-15 мл/мин/1,73 м2, измеренный по уравнению MDRD с 4 переменными). Фактически, в Италии лишь меньшинство нефрологов начало использовать октреотид ЛАР для лечения пациентов с АДПБП в повседневной клинической практике, отчасти из-за теоретических соображений, но также в результате административных препятствий для его назначения, а также практических трудностей. в назначении лечения. Таким образом, значительная часть пациентов с АДПБП остается без этого эффективного лечения.

Увеличение общего объема почек (TKV) признано научным сообществом доминирующим признаком прогрессирования АДПБП. Более того, было обнаружено, что базовый уровень TKV предсказывает снижение СКФ с течением времени. TKV также может служить индикатором для оценки эффективности потенциальных терапевтических агентов, направленных на образование и рост кист у пациентов с АДПБП. Клинические исследования показали, что медикаментозное лечение у этих пациентов может ограничить увеличение почек раньше и в большей степени, чем замедление снижения функции почек. Наконец, TKV недавно был признан регулирующими органами ЕС и США в качестве биомаркера обогащения и возможного суррогатного конечного показателя. В ответ на запрос FDA Консорциум по изучению результатов поликистозных почек (PKDOC) собрал данные TKV у более чем 2 тысяч пациентов с ADPKD, чтобы отслеживать снижение рСКФ в зависимости от исходного уровня TKV. В результате результатов PKDOC в 2015 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) опубликовало письмо поддержки, а Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) – положительное квалификационное заключение для TKV в качестве исследовательского прогностического биомаркера для обогащения клинических ADPKD. испытания. В 2016 году FDA квалифицировало TKV как прогностический биомаркер, а в 2018 году оно дополнительно обозначило TKV как достаточно вероятный суррогатный конечный результат.