Wynik ADPKD z oktreotydem LAR (ADPKD648)

Autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek (ADPKD), najczęstsza dziedziczna torbielowata choroba nerek, występuje z częstością 1 na 800 żywych urodzeń i stanowi 7–10% pacjentów dializowanych w krajach rozwiniętych. ADPKD wykazuje heterogeniczność genetyczną, w którą zaangażowane są dwa główne geny, mianowicie gen PKD 1 (85–90% przypadków) i gen PKD 2 (10–15% przypadków), które kodują białka polistyna 1 i polistyna 2, odpowiednio. Klinicznie ADPKD charakteryzuje się objawami nerkowymi i pozanerkowymi. W nerkach liczne cysty wyrastają z dystalnych i zbierających się komórek nabłonka kanalików, powodując postępujące powiększenie nerek z początkowo stosunkowo stabilną funkcją nerek. Następnie uszkodzenie zarówno kanalików nerkowych, jak i wtórne uszkodzenie śródmiąższowe prowadzi do szybszej utraty nerek i schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) u około połowy pacjentów dotkniętych chorobą w piątej lub szóstej dekadzie życia. U ponad 50% pacjentów występują torbiele wątroby powstałe w wyniku proliferacji cholangiocytów i wydzielania płynów, a także inne objawy pozanerkowe, takie jak torbiele trzustki i jelit, zwiększone ryzyko tętniaka aorty, wad zastawek serca i nagłej śmierci z powodu pęknięcia tętnicy mózgowej. tętniaki. Dokładne molekularne mechanizmy patogenetyczne ADPKD nie są w pełni poznane, ale modele eksperymentalne w komórkach kanalików nerkowych sugerują, że defekt w polistynie 1 lub polistynie 2 powoduje zmniejszenie wewnątrzkomórkowego wapnia i zwiększenie poziomu cAMP (cyklicznego monofosforanu adenozyny), zmieniając komórkę w stronę proliferacyjną i fenotyp sekrecyjny. Wzrost i powiększenie cyst jest głównie konsekwencją proliferacji komórek nabłonkowych i wydzielania płynnego chlorku przez kanały wierzchołkowe zależne od cAMP. Podobnie w przypadku rozwoju torbieli wątroby proponowane mechanizmy są powiązane z nieprawidłowościami w proliferacji i wydzielaniu komórek nabłonkowych w odpowiedzi na wysokie wewnątrzkomórkowe stężenia cAMP wtórne do defektów polistyny.

Ponieważ wydaje się, że fenotyp proliferacyjny i wydzielniczy komórek nerek i wątroby jest wspierany przez wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP, postawiono hipotezę, że interwencje zdolne do zmniejszenia syntezy cAMP lub przyspieszenia metabolizmu mogą mieć działanie ochronne przed postępem choroby u pacjentów z ADPKD . Mając to na uwadze, niektóre badania kliniczne miały na celu sprawdzenie działania leków zdolnych do zmniejszania biodostępności wewnątrzkomórkowego cAMP, takich jak analogi somatostatyny, takie jak oktreotyd, lanreotyd, pasyreotyd i inne. Ponadto antagoniści receptora hormonu antydiuretycznego, tacy jak tolwaptan, działają w oparciu o ten sam mechanizm. Na podstawie wyników tych badań klinicznych tolwaptan został zatwierdzony przez międzynarodowe organy regulacyjne do stosowania w celu spowolnienia postępu rozwoju torbieli i niewydolności nerek związanej z ADPKD u dorosłych z przewlekłą chorobą nerek w stadium 1 do 3 (przewlekłą chorobą nerek), z dowodami szybkiego postępująca choroba. Jednakże, główne ograniczenia w stosowaniu tolwaptanu w praktyce klinicznej wynikają z poważnej toksyczności wobec wątroby i efektu wielomoczowego, który ma duży wpływ na tolerancję leczenia i przestrzeganie zasad leczenia przez pacjenta.

W ostatnich latach badania ALADIN i ALADIN 2, koordynowane przez naukowców z Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS przy współpracy nefrologów z kilku włoskich oddziałów nefrologii, wykazały, że analog somatostatyny, oktreotyd o długim działaniu, ma główne działanie nefroprotekcyjne u pacjentów z chorobami nerek. pacjentów z ADPKD. Badanie kliniczne ALADIN wykazało, że 3-letnie leczenie oktreotydem LAR znacząco spowalnia wzrost objętości nerek i postęp choroby u dorosłych pacjentów z ADPKD z zachowaną lub umiarkowanie upośledzoną funkcją nerek(13). Niedawno badanie kliniczne ALADIN 2 wykazało, że oktreotyd LAR spowalnia wzrost objętości nerek i progresję do połączonego punktu końcowego obejmującego podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy lub schyłkową chorobę nerek (ESRD) u pacjentów z ADPKD i zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek (stadia 3b do 4). W tym ostatnim badaniu ochronne działanie oktreotydu LAR przeciwko progresji do schyłkowej niewydolności nerek było w pełni zależne od ochrony nerek u pacjentów z ADPKD w 4. stopniu zaawansowania PChN. Odkrycia te sugerują, że nawet w późniejszych, przedterminowych stadiach ADPKD, gdy architektura nerek jest w znacznym stopniu zakłócona, oktreotyd LAR może w dalszym ciągu wywierać specyficzne i klinicznie istotne działanie ochronne przed progresją do schyłkowej niewydolności nerek. Na podstawie wyników badania ALADIN 2 opublikowanych w czasopiśmie PLOS Medicine, w sierpniu 2018 roku Włoska Agencja Leków (AIFA) włączyła oktreotyd LAR (Determina n. 1264 z dnia 3 sierpnia 2018 roku z późniejszymi zmianami) do lista leków na receptę zgodnie z przepisami ustawy 648/96 dla pacjentów z ADPKD i ciężką niewydolnością nerek (etap 4: szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej [eGFR] 30-15 ml/min/1,73 m2 mierzone równaniem 4-zmiennym MDRD). Właściwie we Włoszech jedynie mniejszość nefrologów zaczęła stosować oktreotyd LAR w codziennej praktyce klinicznej w leczeniu pacjentów z ADPKD, częściowo ze względów teoretycznych, ale także w wyniku przeszkód administracyjnych w przepisywaniu leku, jak również trudności praktycznych w administrowaniu leczeniem. Zatem znaczna część pacjentów z ADPKD pozostaje bez tego skutecznego leczenia.

Społeczność naukowa uznaje zwiększenie całkowitej objętości nerek (TKV) za dominującą cechę progresji ADPKD. Co więcej, stwierdzono, że wyjściowe TKV pozwala przewidzieć spadek GFR w czasie. TKV może również służyć jako wskaźnik do oceny skuteczności potencjalnych środków terapeutycznych ukierunkowanych na tworzenie i wzrost cyst u pacjentów z ADPKD. Badania kliniczne wykazały, że leczenie farmakologiczne u tych pacjentów może ograniczyć powiększenie nerek wcześniej i w większym stopniu niż spowolnienie pogorszenia się funkcji nerek. Wreszcie, TKV został niedawno uznany przez agencje regulacyjne UE i USA za biomarker wzbogacający i możliwy zastępczy punkt końcowy. W odpowiedzi na prośbę FDA, Konsorcjum ds. Wyników Wielotorbielowatości Nerek (PKDOC) zebrało dane TKV od ponad 2 tysięcy pacjentów z ADPKD, aby śledzić spadek eGFR w funkcji wyjściowej TKV. W wyniku ustaleń PKDOC w 2015 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) opublikowała list poparcia, a Europejska Agencja Leków (EMA) pozytywną opinię kwalifikacyjną dla TKV jako eksploracyjnego biomarkera prognostycznego do wzbogacania w badaniu klinicznym ADPKD. próby. W 2016 r. FDA zakwalifikowała TKV jako biomarker prognostyczny, a w 2018 r. określiła TKV jako racjonalnie prawdopodobny zastępczy punkt końcowy.