Résultat de la PKD avec Octréotide LAR (ADPKD648)

La maladie polykystique rénale autosomique dominante (PKRAD), la maladie rénale kystique héréditaire la plus courante, a une incidence de 1 naissance vivante sur 800 et représente 7 à 10 % des patients sous dialyse dans les pays développés. La PKD présente une hétérogénéité génétique, avec deux gènes principaux impliqués, à savoir le gène PKD 1 (85 à 90 % des cas) et le gène PKD 2 (10 à 15 % des cas) qui codent pour les protéines Policystin 1 et Policystin 2, respectivement. Cliniquement, la PKRAD se caractérise par des manifestations rénales et extra-rénales. Dans les reins, de multiples kystes se développent à partir de cellules épithéliales tubulaires distales et collectrices, produisant une hypertrophie rénale progressive avec une fonction rénale initialement relativement stable. Par la suite, les lésions tubulaires et interstitielles secondaires entraînent une perte rénale plus rapide et une insuffisance rénale terminale (IRT) chez environ la moitié des patients touchés au cours de leur cinquième ou sixième décennie de vie. Plus de 50 % des patients présentent des kystes hépatiques générés par la prolifération des cholangiocytes et la sécrétion de liquide ainsi que d'autres manifestations extra-rénales telles que des kystes pancréatiques et intestinaux, un risque accru d'anévrismes de l'aorte, des malformations valvulaires cardiaques et une mort subite due à une rupture des voies intracérébrales. anévrismes. Les mécanismes pathogéniques moléculaires précis de la PKRAD ne sont pas complètement compris, mais des modèles expérimentaux dans des cellules tubulaires rénales suggèrent qu'un défaut de la Policystin 1 ou de la Policystin 2 a pour effet de diminuer le calcium intracellulaire et d'augmenter les niveaux d'AMPc (adénosine monophosphate cyclique), transformant la cellule vers un mode prolifératif et phénotype sécréteur. La croissance et l'élargissement des kystes sont principalement la conséquence de la prolifération des cellules épithéliales et de la sécrétion de chlorure liquide par les canaux apicaux dépendants de l'AMPc. De même, pour le développement des kystes hépatiques, les mécanismes proposés sont liés à des anomalies de la prolifération et de la sécrétion des cellules épithéliales en réponse à des concentrations intracellulaires élevées d'AMPc secondaires à des défauts de politique.

Étant donné que le phénotype prolifératif et sécrétoire des cellules rénales et hépatiques semble être soutenu par une augmentation des taux intracellulaires d'AMPc, il a été émis l'hypothèse que des interventions capables de réduire la synthèse d'AMPc ou d'accélérer le métabolisme pourraient avoir un effet protecteur contre la progression de la maladie chez les patients atteints de PKRAD. . Dans ce contexte, certaines études cliniques ont visé à tester l’effet de médicaments capables de réduire la biodisponibilité de l’AMPc intracellulaire comme les analogues de la somatostatine tels que l’octréotide, le lanréotide, le pasiréotide et d’autres. De plus, les antagonistes des récepteurs de l'hormone antidiurétique, tels que le Tolvaptan, agissent selon le même mécanisme. Sur la base des résultats de ces essais cliniques, le tolvaptan a été approuvé par les autorités réglementaires internationales pour ralentir la progression du développement des kystes et de l'insuffisance rénale associés à la PKRAD chez les adultes atteints d'IRC de stade 1 à 3 (maladie rénale chronique), avec des preuves d'une évolution rapide maladie évolutive. Cependant, il existe des limitations majeures à l'utilisation du Tolvaptan dans la pratique clinique en raison d'une toxicité hépatique grave et de l'effet polyurique qui a un impact majeur sur la tolérabilité du traitement et l'observance du traitement par le patient.

Ces dernières années, les études ALADIN et ALADIN 2 coordonnées par des chercheurs de l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS avec la collaboration de néphrologues de plusieurs unités italiennes de néphrologie, ont montré que l'octréotide, analogue de la somatostatine, à libération prolongée (LAR) a des effets néphroprotecteurs majeurs dans patients atteints de PKRAD. L'étude clinique ALADIN a montré qu'un traitement de 3 ans par l'octréotide LAR ralentissait considérablement la croissance du volume rénal et la progression de la maladie chez les patients adultes atteints de PKRAD présentant une fonction rénale préservée ou modérément altérée (13). Plus récemment, l'essai clinique ALADIN 2 a révélé que l'octréotide LAR ralentissait la croissance du volume rénal et la progression vers le critère d'évaluation combiné du doublement de la créatinine sérique ou de l'insuffisance rénale terminale (IRT) chez les patients atteints de PKRAD atteints d'IRC avancée (stades 3b à 4). Dans cette dernière étude, l’effet protecteur de l’octréotide LAR contre la progression vers l’IRT était entièrement dû à la néphroprotection chez les patients atteints de PKD atteinte d’une maladie rénale chronique de stade 4. Ces résultats suggèrent que même aux stades préterminaux ultérieurs de la PKRAD, lorsque l'architecture rénale est largement perturbée, l'octréotide LAR peut encore exercer un effet protecteur spécifique et cliniquement pertinent contre la progression vers l'IRT. Sur la base des résultats de l'étude ALADIN 2, publiés dans la revue PLOS Medicine en août 2018, l'Agence italienne du médicament (AIFA) a inclus l'octréotide LAR (Determina n. 1264 du 3 août 2018 et modifications ultérieures) dans la liste des médicaments délivrés sur ordonnance selon les dispositions de la loi 648/96 pour les patients atteints de PKRAD et d'insuffisance rénale sévère (stade 4 : débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] 30-15 ml/min/1,73 m2 mesuré par l'équation MDRD à 4 variables). En fait, en Italie, seule une minorité de néphrologues ont commencé à utiliser l'octréotide LAR pour le traitement des patients atteints de PKD dans la pratique clinique quotidienne, en partie pour des raisons théoriques, mais aussi en raison d'obstacles administratifs à sa prescription ainsi que de difficultés pratiques. dans l'administration du traitement. Ainsi, une proportion importante de patients atteints de PKRAD se retrouvent sans ce traitement efficace.

L’augmentation du volume rénal total (TKV) est reconnue par la communauté scientifique comme étant la caractéristique dominante de la progression de la PKD. De plus, il a été constaté que le TKV de base prédisait le déclin du DFG au fil du temps. Le TKV peut également servir d'indicateur pour évaluer l'efficacité des agents thérapeutiques candidats ciblant la formation et la croissance des kystes chez les patients atteints de PKRAD. Des études cliniques ont mis en évidence que le traitement médicamenteux chez ces patients pourrait limiter l'hypertrophie rénale plus tôt et dans une plus grande mesure que ralentir le déclin de la fonction rénale. Enfin, le TKV a été récemment reconnu par les agences de réglementation de l'UE et des États-Unis comme un biomarqueur d'enrichissement et un éventuel paramètre de substitution. En réponse à une demande de la FDA, le Polykystic Kidney Disease Outcomes Consortium (PKDOC) a rassemblé des données sur le TKV auprès de plus de 2 000 patients atteints de PKD pour suivre la baisse du DFGe en fonction du TKV de base. À la suite des conclusions du PKDOC, en 2015, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié une lettre de soutien et l'Agence européenne des médicaments (EMA) un avis de qualification positif pour le TKV en tant que biomarqueur pronostique exploratoire pour l'enrichissement clinique de la PKDOC. essais. En 2016, la FDA a qualifié le TKV de biomarqueur pronostique et, en 2018, elle a en outre désigné le TKV comme un paramètre de substitution raisonnablement probable.