Utfall av ADPKD med oktreotid LAR (ADPKD648)

Autosomal dominant polycystisk nyresykdom (ADPKD), den vanligste arvelige cystiske nyresykdommen, har en forekomst på 1 av 800 levendefødte og utgjør 7-10 % av dialysepasientene i utviklede land. ADPKD viser genetisk heterogenitet, med to hovedgener involvert, nemlig PKD-genet 1 (85%-90% av tilfellene) og PKD-genet 2 (10-15% av tilfellene) som koder for proteinene policystin 1 og policystin 2, hhv. Klinisk er ADPKD preget av nyre- og ekstranyremanifestasjoner. I nyrene vokser multiple cyster fra distale og samlende tubulære epitelceller som produserer progressiv nyreforstørrelse med i utgangspunktet relativt stabil nyrefunksjon. Deretter fører både tubulær og sekundær interstitiell skade til raskere nyretap og sluttstadium nyresykdom (ESRD) hos omtrent halvparten av pasientene som rammes i sitt femte eller sjette tiår av livet. Mer enn 50 % av pasientene viser levercyster generert fra kolangiocyttproliferasjon og væskesekresjon, så vel som andre ekstrarenale manifestasjoner som bukspyttkjertel- og tarmcyster, økt risiko for aortaaneurismer, hjerteklaffdefekter og plutselig død på grunn av ruptur av intracerebral aneurismer. De nøyaktige molekylære patogene mekanismene til ADPKD er ikke fullstendig forstått, men eksperimentelle modeller i renale tubulære celler antyder at defekter i policystin 1 eller policystin 2 reduserer intracellulært kalsium og øker cAMP (Cyclic adenosine monophosphate) nivåer som endrer cellen mot en proliferativ og sekretorfenotype. Cystervekst og -forstørrelse er hovedsakelig en konsekvens av epitelcelleproliferasjon og væskekloridsekresjon gjennom apikale kanaler avhengig av cAMP. På samme måte, for utvikling av hepatisk cyste, er de foreslåtte mekanismene knyttet til abnormiteter i epitelcelleproliferasjon og sekresjon som respons på høye intracellulære cAMP-konsentrasjoner sekundært til policystin-defekter.

Siden den proliferative og sekretoriske fenotypen til nyre- og leverceller ser ut til å være støttet av en økning i intracellulære nivåer av cAMP, har det blitt antatt at intervensjoner som kan redusere cAMP-syntese eller akselerere metabolismen kan ha en beskyttende effekt mot sykdomsprogresjon hos ADPKD-pasienter . Med denne begrunnelsen har noen kliniske studier hatt som mål å teste effekten av legemidler som er i stand til å redusere biotilgjengeligheten av intracellulær cAMP som somatostatinanaloger som oktreotid, lanreotid, pasireotid og andre. Dessuten virker antidiuretiske hormonreseptorantagonister, slik som Tolvaptan, på samme mekanisme. På grunnlag av resultatene fra disse kliniske studiene har Tolvaptan blitt godkjent av internasjonale reguleringsmyndigheter for å bremse progresjonen av cysteutvikling og nyresvikt assosiert med ADPKD hos voksne med stadium 1 til 3 CKD (kronisk nyresykdom), med tegn på raskt progredierende sykdom. Imidlertid eksisterer det store begrensninger for bruk av Tolvaptan i klinisk praksis på grunn av alvorlig levertoksisitet og den polyuriske effekten som har stor innvirkning på behandlingstolerabilitet og pasientens etterlevelse av terapi.

De siste årene har ALADIN- og ALADIN 2-studier koordinert av forskere fra Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS i samarbeid med nefrologer fra flere italienske nefrologiske enheter, vist at somatostatinanalogen oktreotid Long Acting Release (LAR) har store nefroprotektive effekter i pasienter med ADPKD. ALADIN klinisk studie viste at en 3-årig behandling med oktreotid LAR signifikant bremset nyrevolumvekst og sykdomsprogresjon hos voksne ADPKD-pasienter med bevart eller moderat nedsatt nyrefunksjon(13). Nylig fant den kliniske studien ALADIN 2 at oktreotid LAR bremser nyrevolumvekst og progresjon til det kombinerte endepunktet fordobling av serumkreatinin eller nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) hos ADPKD-pasienter med avansert CKD (stadier 3b til 4). I den sistnevnte studien ble den beskyttende effekten av oktreotid LAR mot progresjon til ESRD fullt ut drevet av nefrobeskyttelse hos ADPKD-pasienter med CKD stadium 4. Disse funnene antydet at selv i senere pre-terminale stadier av ADPKD, når nyrearkitekturen i stor grad er forstyrret, kan oktreotid LAR fortsatt utøve en spesifikk og klinisk relevant beskyttende effekt mot progresjon til ESRD. På grunnlag av resultatene fra ALADIN 2-studien, publisert i tidsskriftet PLOS Medicine, i august 2018, har det italienske legemiddelverket (AIFA) inkludert oktreotid LAR (Determina n. 1264 av 3. august 2018 og påfølgende endringer) i listen over reseptbelagte legemidler i henhold til bestemmelsene i lov 648/96 for pasienter med ADPKD og alvorlig nyresvikt (stadium 4: estimert glomerulær filtrasjonshastighet [eGFR] 30-15 ml/min/1,73 m2 målt ved MDRD 4-variabelligningen). Faktisk, i Italia, har bare et mindretall av nefrologer begynt å bruke oktreotid LAR for behandling av ADPKD-pasienter i daglig klinisk praksis, delvis på grunn av teoretiske betraktninger, men også som et resultat av administrative hindringer for forskrivningen så vel som praktiske vanskeligheter i behandlingsadministrasjon. Dermed står en betydelig andel av ADPKD-pasienter uten denne effektive behandlingen.

Total nyrevolumøkning (TKV) er anerkjent av det vitenskapelige samfunnet for å være det dominerende trekk ved ADPKD-progresjon. Videre ble TKV funnet å forutsi GFR-nedgang over tid. TKV kan også tjene som en indikator for å evaluere effektiviteten til terapeutiske kandidater som retter seg mot cystedannelse og vekst hos ADPKD-pasienter. Kliniske studier har fremhevet at medikamentell behandling hos disse pasientene kan begrense nyreforstørrelse tidligere og i større grad enn å bremse nedgang i nyrefunksjonen. Endelig har TKV nylig blitt anerkjent av EU og amerikanske reguleringsbyråer som en berikelsesbiomarkør og et mulig surrogatendepunkt. Som svar på en forespørsel fra FDA, samlet Polycystic Kidney Disease Outcomes Consortium (PKDOC) TKV-data fra mer enn 2 tusen pasienter med ADPKD for å spore nedgangen i eGFR som en funksjon av baseline TKV. Som et resultat av PKDOC-funnene publiserte US Food and Drug Administration (FDA) i 2015 et støttebrev, og European Medicines Agency (EMA) en positiv kvalifikasjonsuttalelse for TKV som en utforskende prognostisk biomarkør for berikelse i ADPKD klinisk prøvelser. I 2016 kvalifiserte FDA TKV som en prognostisk biomarkør, og i 2018 utpekte den videre TKV som et rimelig sannsynlig surrogatendepunkt.