Octreotide LAR을 사용한 ADPKD의 결과 (ADPKD648)

가장 흔한 유전성 낭성 신장 질환인 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD)은 출생아 800명 중 1명꼴로 발생하며 선진국에서 투석을 받는 환자의 7~10%를 차지합니다. ADPKD는 두 가지 주요 유전자, 즉 단백질 폴리시스틴 1과 폴리시스틴 2를 암호화하는 PKD 유전자 1(사례의 85%-90%)과 PKD 유전자 2(사례의 10-15%)와 관련된 유전적 이질성을 보여줍니다. 각기. 임상적으로 ADPKD는 신장 및 추가 신장 발현이 특징입니다. 신장에서는 여러 개의 낭종이 원위 및 집합 관형 상피 세포에서 자라 초기에는 상대적으로 안정적인 신장 기능과 함께 점진적인 신장 확대를 생성합니다. 그 후, 세뇨관 및 이차 간질 손상 모두 50대 또는 60대에 영향을 받는 환자의 약 절반에서 더 빠른 신장 손실 및 말기 신장 질환(ESRD)으로 이어집니다. 환자의 50% 이상이 담관세포 증식과 체액 분비로 인해 생성된 간 낭종과 췌장 및 장 낭종과 같은 기타 신장 외 증상, 대동맥류 위험 증가, 심장 판막 결함 및 뇌내 파열로 인한 돌연사를 나타냅니다. 동맥류. ADPKD의 정확한 분자 병원성 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만 신세뇨관 세포의 실험 모델에서는 폴리시스틴 1 또는 폴리시스틴 2의 결함이 세포내 칼슘을 감소시키고 cAMP(순환 아데노신 모노포스페이트) 수준을 증가시켜 세포를 증식 및 증식성 세포로 변화시키는 것으로 나타났습니다. 분비 표현형. 낭종의 성장과 확대는 주로 cAMP에 의존하는 정점 채널을 통한 상피 세포 증식과 체액 염화물 분비의 결과입니다. 마찬가지로, 간 낭종 발달의 경우, 제안된 메커니즘은 폴리시스틴 결함에 이차적인 높은 세포내 cAMP 농도에 반응하여 상피 세포 증식 및 분비의 이상과 연관되어 있습니다.

신장 및 간 세포의 증식성 및 분비성 표현형은 cAMP의 세포내 수준 증가에 의해 뒷받침되는 것으로 나타나기 때문에, cAMP 합성을 감소시키거나 대사를 가속화할 수 있는 중재가 ADPKD 환자의 질병 진행에 대한 보호 효과를 가질 수 있다는 가설이 세워졌습니다. . 이러한 근거를 바탕으로 일부 임상 연구에서는 옥트레오티드, 란레오티드, 파시레오티드 등과 같은 소마토스타틴 유사체와 같은 세포내 cAMP의 생체 이용률을 감소시킬 수 있는 약물의 효과를 테스트하는 것을 목표로 했습니다. 또한 Tolvaptan과 같은 항이뇨 호르몬 수용체 길항제도 동일한 메커니즘으로 작용합니다. 이러한 임상시험 결과를 토대로 톨밥탄은 1~3기 CKD(만성신장질환) 성인의 ADPKD와 관련된 낭포 발생 및 신부전의 진행을 늦추는 용도로 국제 규제 당국의 승인을 받았습니다. 진행중인 질병. 그러나 심각한 간 독성과 치료 내약성 및 환자의 치료 순응도에 큰 영향을 미치는 다뇨 효과로 인해 임상에서 Tolvaptan을 사용하는 데 큰 제한이 있습니다.

최근 몇 년 동안 Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS의 연구원과 여러 이탈리아 신장학 부서의 신장 전문의의 협력으로 조정된 ALADIN 및 ALADIN 2 연구는 소마토스타틴 유사체 옥트레오타이드 장기 작용 방출(LAR)이 다음에서 주요 신장 보호 효과가 있음을 보여주었습니다. ADPKD 환자. ALADIN 임상 연구에 따르면 옥트레오타이드 LAR을 사용한 3년간의 치료는 신장 기능이 보존되거나 중등도로 손상된 성인 ADPKD 환자의 신장 용적 증가 및 질병 진행을 유의하게 둔화시켰습니다(13). 보다 최근에는 ALADIN 2 임상 시험에서 옥트레오타이드 LAR이 진행성 CKD(3b~4기)가 있는 ADPKD 환자의 신장 용적 증가와 혈청 크레아티닌 2배 증가 또는 말기 신장 질환(ESRD)이라는 복합 종말점까지의 진행을 늦추는 것으로 나타났습니다. 후자의 연구에서, ESRD 진행에 대한 옥트레오타이드 LAR의 보호 효과는 CKD 4기 ADPKD 환자의 신장 보호에 의해 완전히 주도되었습니다. 이러한 발견은 ADPKD의 말기 전 단계에서도 신장 구조가 크게 붕괴되는 경우에도 옥트레오타이드 LAR이 ESRD 진행에 대해 구체적이고 임상적으로 관련된 보호 효과를 여전히 발휘할 수 있음을 시사합니다. 2018년 8월 PLOS Medicine 저널에 발표된 ALADIN 2 연구 결과를 바탕으로 이탈리아 의약품청(AIFA)은 옥트레오타이드 LAR(2018년 8월 3일자 결정 n. 1264 및 후속 개정안)을 포함시켰습니다. ADPKD 및 중증 신부전증 환자를 위한 법률 648/96 조항에 따른 처방약 목록(4단계: 추정 사구체 여과율[eGFR] 30-15 ml/min/1.73 m2는 MDRD 4-변수 방정식으로 측정됨). 실제로 이탈리아에서는 일부 이론적 고려뿐만 아니라 처방에 대한 관리적 장애물과 실제적인 어려움으로 인해 ADPKD 환자의 치료를 위해 소수의 신장 전문의만이 옥트레오타이드 LAR을 일상적인 임상 실습에 사용하기 시작했습니다. 치료 관리 중. 따라서 ADPKD 환자의 상당 부분이 이 효과적인 치료법을 사용하지 못한 채 남아 있습니다.

총 신장 용적(TKV) 증가는 과학계에서 ADPKD 진행의 주요 특징으로 인정됩니다. 더욱이 기준선 TKV는 시간이 지남에 따라 GFR 감소를 예측하는 것으로 밝혀졌습니다. TKV는 또한 ADPKD 환자의 낭종 형성 및 성장을 표적으로 하는 후보 치료제의 효능을 평가하는 지표 역할을 할 수 있습니다. 임상 연구에서는 이러한 환자들에 대한 약물 치료가 신장 기능 저하를 늦추는 것보다 더 조기에 그리고 더 큰 정도로 신장 비대를 제한할 수 있다는 점을 강조했습니다. 마지막으로, TKV는 최근 EU 및 미국 규제 기관으로부터 농축 바이오마커 및 가능한 대리 평가변수로 인정되었습니다. FDA의 요청에 따라 다낭성 신장 질환 결과 컨소시엄(PKDOC)은 기준 TKV의 함수로서 eGFR의 감소를 추적하기 위해 2,000명 이상의 ADPKD 환자로부터 TKV 데이터를 수집했습니다. PKDOC 조사 결과, 2015년 미국 식품의약국(FDA)은 지지서한을 발표했고, 유럽의약청(EMA)은 ADPKD 임상 강화를 위한 탐색적 예후 바이오마커로서 TKV에 대한 긍정적인 적격성 의견을 발표했습니다. 시련. 2016년에 FDA는 TKV를 예후 바이오마커로 인정했으며, 2018년에는 TKV를 합리적으로 가능성이 높은 대리 평가변수로 추가 지정했습니다.