ADPKD:n tulos Octreotide LAR:n kanssa (ADPKD648)

Autosomaalisesti dominoivan polykystisen munuaistaudin (ADPKD), yleisin perinnöllinen kystinen munuaissairaus, ilmaantuvuus on yksi 800 elävänä syntyneestä, ja se on 7–10 % kehittyneiden maiden dialyysipotilaista. ADPKD osoittaa geneettistä heterogeenisuutta, johon liittyy kaksi päägeeniä, nimittäin PKD-geeni 1 (85–90 % tapauksista) ja PKD-geeni 2 (10–15 % tapauksista), jotka koodaavat proteiineja policystin 1 ja policystin 2, vastaavasti. Kliinisesti ADPKD:lle on ominaista munuais- ja munuaisten ulkopuoliset ilmenemismuodot. Munuaisissa useat kystat kasvavat distaalisista ja kerääntyneistä tubulaarisista epiteelisoluista, jotka tuottavat progressiivista munuaisten laajentumista ja alun perin suhteellisen vakaa munuaisten toiminta. Sen jälkeen sekä tubulaarinen että sekundaarinen interstitiaalinen vaurio johtavat nopeampaan munuaisten menettämiseen ja loppuvaiheen munuaissairauteen (ESRD) noin puolella potilaista, jotka sairastuvat viidennen tai kuudennen elinvuoden aikana. Yli 50 %:lla potilaista on maksakystat, jotka ovat syntyneet kolangiosyyttien lisääntymisestä ja nesteen erittymisestä, sekä muita munuaisten ulkopuolisia ilmenemismuotoja, kuten haima- ja suolistokystat, lisääntynyt riski saada aortan aneurysma, sydänläppävauriot ja äkillinen kuolema aivosisäisen aivorepeuman vuoksi. aneurysmat. ADPKD:n tarkkoja molekyylipatogeenisiä mekanismeja ei täysin ymmärretä, mutta kokeelliset mallit munuaisten tubulussoluissa viittaavat siihen, että politstiini 1:n tai policystin 2:n vika vähentää solunsisäistä kalsiumia ja lisää cAMP-tasoa (syklinen adenosiinimonofosfaatti) muuttaen solun kohti proliferatiivista ja erittäjäfenotyyppi. Kystien kasvu ja suureneminen ovat pääasiassa seurausta epiteelisolujen lisääntymisestä ja nestekloridin erittymisestä apikaalikanavien kautta, jotka riippuvat cAMP:stä. Samoin maksakystojen kehittymiselle ehdotetut mekanismit liittyvät poikkeavuksiin epiteelisolujen lisääntymisessä ja erittymisessä vasteena korkeille solunsisäisille cAMP-pitoisuuksille, jotka ovat sekundaarisia poliittisten stiinivirheiden vuoksi.

Koska cAMP:n solunsisäisten tasojen nousu näyttää tukevan munuaisten ja maksan solujen proliferatiivista ja erittävää fenotyyppiä, on oletettu, että interventioilla, jotka voivat vähentää cAMP-synteesiä tai kiihdyttää aineenvaihduntaa, voisi olla suojaava vaikutus sairauden etenemistä vastaan ​​ADPKD-potilailla. . Tällä perusteella jotkin kliiniset tutkimukset ovat pyrkineet testaamaan sellaisten lääkkeiden vaikutusta, jotka pystyvät vähentämään solunsisäisen cAMP:n biologista hyötyosuutta, kuten somatostatiinianalogit, kuten oktreotidi, lanreotidi, pasireotidi ja muut. Lisäksi antidiureettisen hormonin reseptorin antagonistit, kuten tolvaptaani, vaikuttavat samalla mekanismilla. Näiden kliinisten tutkimusten tulosten perusteella kansainväliset sääntelyviranomaiset ovat hyväksyneet Tolvaptanin hidastamaan ADPKD:hen liittyvän kystojen kehittymisen ja munuaisten vajaatoiminnan etenemistä aikuisilla, joilla on vaiheen 1–3 CKD (krooninen munuaissairaus). etenevä sairaus. Tolvaptaanin käytölle kliinisessä käytännössä on kuitenkin suuria rajoituksia, jotka johtuvat vakavasta maksatoksisuudesta ja polyurisesta vaikutuksesta, jolla on suuri vaikutus hoidon siedettävyyteen ja potilaan hoitoon sitoutumiseen.

Viime vuosina Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS:n tutkijoiden koordinoimat ALADIN- ja ALADIN 2 -tutkimukset yhteistyössä useiden Italian nefrologiayksiköiden nefrologien kanssa ovat osoittaneet, että somatostatiinianalogilla oktreotidi Long Acting Release (LAR) on merkittäviä munuaisia ​​suojaavia vaikutuksia. potilailla, joilla on ADPKD. Kliininen ALADIN-tutkimus osoitti, että 3 vuoden hoito octreotide LARilla hidasti merkittävästi munuaistilavuuden kasvua ja taudin etenemistä aikuisilla ADPKD-potilailla, joilla oli säilynyt tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (13). Äskettäin kliinisessä ALADIN 2 -tutkimuksessa havaittiin, että oktreotidi LAR hidastaa munuaistilavuuden kasvua ja etenemistä yhdistettyyn päätepisteeseen, eli seerumin kreatiniinin kaksinkertaistumiseen tai loppuvaiheen munuaissairauteen (ESRD) ADPKD-potilailla, joilla on pitkälle edennyt CKD (vaiheet 3b–4). Jälkimmäisessä tutkimuksessa oktreotidi LAR:n suojaava vaikutus etenemistä ESRD:hen vastaan ​​perustui täysin munuaisten suojaukseen ADPKD-potilailla, joilla oli CKD-vaihe 4. Nämä havainnot viittasivat siihen, että jopa ADPKD:n myöhemmissä pre-terminaalisissa vaiheissa, kun munuaisarkkitehtuuri on suurelta osin häiriintynyt, oktreotidi LAR voi silti osoittaa spesifisen ja kliinisesti merkityksellisen suojaavan vaikutuksen etenemistä ESRD:ksi. PLOS Medicine -lehdessä elokuussa 2018 julkaistun ALADIN 2 -tutkimuksen tulosten perusteella Italian lääkevirasto (AIFA) on sisällyttänyt oktreotidin LAR:n (Determina n. 1264, 3.8.2018 ja myöhemmät muutokset) luettelo lain 648/96 säännösten mukaisista reseptilääkkeistä potilaille, joilla on ADPKD ja vaikea munuaisten vajaatoiminta (vaihe 4: arvioitu glomerulussuodatusnopeus [eGFR] 30-15 ml/min/1,73 m2 mitattuna MDRD 4-muuttujan yhtälöllä). Itse asiassa Italiassa vain pieni osa nefrologeista on alkanut käyttää oktreotidi LAR:ia ADPKD-potilaiden hoitoon päivittäisessä kliinisessä käytännössä, osittain teoreettisten näkökohtien vuoksi, mutta myös sen määräämiseen liittyvien hallinnollisten esteiden ja käytännön vaikeuksien vuoksi. hoidon antamisessa. Näin ollen huomattava osa ADPKD-potilaista jää ilman tätä tehokasta hoitoa.

Tiedeyhteisö tunnustaa munuaisten kokonaistilavuuden (TKV) kasvun olevan ADPKD:n etenemisen hallitseva piirre. Lisäksi lähtötason TKV:n havaittiin ennustavan GFR:n laskua ajan myötä. TKV voi myös toimia indikaattorina arvioitaessa sellaisten ehdokasterapeuttisten aineiden tehokkuutta, jotka kohdistuvat kystojen muodostumiseen ja kasvuun ADPKD-potilailla. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että näiden potilaiden lääkehoito voi rajoittaa munuaisten suurenemista aikaisemmin ja enemmän kuin hidastaa munuaisten toiminnan heikkenemistä. EU:n ja Yhdysvaltojen sääntelyvirastot ovat äskettäin tunnustaneet TKV:n rikastusbiomarkkeriksi ja mahdolliseksi korvikepäätepisteeksi. Vastauksena FDA:n pyyntöön Polycystic Kidney Disease Outcomes Consortium (PKDOC) keräsi TKV-tiedot yli 2 tuhannelta ADPKD-potilaalta seuratakseen eGFR:n laskua lähtötilanteen TKV:n funktiona. PKDOC-löydösten seurauksena Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) julkaisi vuonna 2015 tukikirjeen ja Euroopan lääkevirasto (EMA) myönteisen pätevyyslausunnon TKV:lle tutkivaksi prognostiseksi biomarkkeriksi ADPKD:n kliinisen rikastamisen koettelemuksia. Vuonna 2016 FDA hyväksyi TKV:n prognostiseksi biomarkkeriksi ja vuonna 2018 se myös määritti TKV:n kohtuullisen todennäköiseksi korvikepäätepisteeksi.