奥曲肽 LAR 治疗 ADPKD 的结果 (ADPKD648)

常染色体显性多囊肾病 (ADPKD) 是最常见的遗传性囊性肾病，发病率为每 800 名活产儿中就有 1 人患有这种疾病，占发达国家透析患者的 7-10%。 ADPKD 显示遗传异质性，涉及两个主要基因，即 PKD 基因 1（85%-90% 的病例）和 PKD 基因 2（10-15% 的病例），它们编码蛋白质政策蛋白 1 和政策蛋白 2，分别。 临床上，ADPKD以肾脏和肾外表现为特征。 在肾脏中，多个囊肿从远端生长并聚集肾小管上皮细胞，产生进行性肾脏增大，并且最初具有相对稳定的肾功能。 此后，大约一半的五六十岁患者中，肾小管和继发性间质损伤会导致更快的肾功能丧失和终末期肾病（ESRD）。 超过50%的患者出现因胆管细胞增殖和液体分泌而产生的肝囊肿，以及其他肾外表现，如胰腺和肠囊肿，增加主动脉瘤、心脏瓣膜缺陷和因脑内破裂导致猝死的风险动脉瘤。 ADPKD 的精确分子致病机制尚不完全清楚，但肾小管细胞的实验模型表明，policystin 1 或policystin 2 的缺陷会导致细胞内钙减少并增加 cAMP（环磷酸腺苷）水平，从而使细胞朝增殖和增殖方向改变。分泌者表型。 囊肿的生长和扩大主要是上皮细胞增殖和通过依赖于 cAMP 的顶端通道分泌液体氯化物的结果。 同样，对于肝囊肿的发展，所提出的机制与上皮细胞增殖和分泌异常有关，该异常响应于政策蛋白缺陷继发的高细胞内cAMP浓度。

由于肾细胞和肝细胞的增殖和分泌表型似乎受到细胞内 cAMP 水平增加的支持，因此推测能够减少 cAMP 合成或加速代谢的干预措施可能对 ADPKD 患者的疾病进展具有保护作用。 基于这一原理，一些临床研究旨在测试能够降低细胞内 cAMP 生物利用度的药物的效果，如生长抑素类似物，如奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽等。 此外，抗利尿激素受体拮抗剂（例如托伐普坦）也具有相同的机制。 根据这些临床试验的结果，托伐普坦已获得国际监管机构的批准，用于减缓 1 至 3 期 CKD（慢性肾病）成人患者与 ADPKD 相关的囊肿发展和肾功能衰竭的进展，有证据表明该药物可迅速缓解。疾病进展。 然而，由于严重的肝毒性和多尿效应，托伐普坦在临床实践中的使用存在重大限制，这对治疗耐受性和患者对治疗的依从性产生重大影响。

近年来，由马里奥·内格里研究所 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS) 的研究人员与意大利多个肾脏病学单位的肾病专家合作进行的 ALADIN 和 ALADIN 2 研究表明，生长抑素类似物奥曲肽长效释放 (LAR) 在以下疾病中具有重要的肾保护作用： ADPKD 患者。 ALADIN 临床研究表明，对于肾功能保留或中度受损的成年 ADPKD 患者，奥曲肽 LAR 为期 3 年的治疗可显着减缓肾体积增长和疾病进展 (13)。 最近，ALADIN 2 临床试验发现，奥曲肽 LAR 可减缓晚期 CKD（3b 至 4 期） ADPKD 患者的肾脏体积增长和进展至血清肌酐加倍或终末期肾病 (ESRD) 的联合终点。 在后一项研究中，奥曲肽 LAR 对进展为 ESRD 的保护作用完全是由 CKD 4 期 ADPKD 患者的肾保护作用驱动的。 这些发现表明，即使在 ADPKD 的晚期前终末阶段，当肾脏结构很大程度上被破坏时，奥曲肽 LAR 仍可能对进展为 ESRD 发挥特定的和临床相关的保护作用。 根据 2018 年 8 月发表在 PLOS Medicine 杂志上的 ALADIN 2 研究结果，意大利药品管理局 (AIFA) 将奥曲肽 LAR（2018 年 8 月 3 日决定 n. 1264 及后续修订版）纳入根据第 648/96 号法律规定，针对 ADPKD 和严重肾功能不全患者的处方药清单（第 4 阶段：估计肾小球滤过率 [eGFR] 30-15 ml/min/1.73 m2 通过 MDRD 4 变量方程测量）。 事实上，在意大利，只有少数肾病专家在日常临床实践中开始使用奥曲肽LAR治疗ADPKD患者，部分原因是理论上的考虑，但也有其处方的行政障碍和实际困难的结果。在治疗管理中。 因此，相当一部分 ADPKD 患者得不到这种有效的治疗。

科学界承认肾总体积 (TKV) 增加是 ADPKD 进展的主要特征。 此外，基线 TKV 可以预测 GFR 随着时间的推移而下降。 TKV 还可以作为评估针对 ADPKD 患者囊肿形成和生长的候选治疗药物疗效的指标。 临床研究强调，这些患者的药物治疗可以比减缓肾功能衰退更早、更大程度地限制肾脏增大。 最后，TKV 最近被欧盟和美国监管机构认可为富集生物标志物和可能的替代终点。 应 FDA 的要求，多囊肾病结果联盟 (PKDOC) 收集了 2000 多名 ADPKD 患者的 TKV 数据，以跟踪 eGFR 下降情况作为基线 TKV 的函数。 根据 PKDOC 的研究结果，2015 年，美国食品和药物管理局 (FDA) 发表了一封支持信，欧洲药品管理局 (EMA) 对 TKV 作为丰富 ADPKD 临床的探索性预后生物标志物提出了积极的资格意见试验。 2016 年，FDA 将 TKV 认定为预后生物标志物，并于 2018 年进一步将 TKV 指定为合理可能的替代终点。