Esito dell'ADPKD con Octreotide LAR (ADPKD648)

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD), la malattia renale cistica ereditaria più comune, ha un'incidenza di 1 su 800 nati vivi e rappresenta il 7-10% dei pazienti in dialisi nei paesi sviluppati. L'ADPKD mostra eterogeneità genetica, con due geni principali implicati, vale a dire il gene PKD 1 (85%-90% dei casi) e il gene PKD 2 (10-15% dei casi) che codificano per le proteine ​​policystin 1 e policystin 2, rispettivamente. Clinicamente, l'ADPKD è caratterizzata da manifestazioni renali ed extra renali. Nei reni, cisti multiple crescono dalle cellule epiteliali distali e tubulari, producendo un progressivo ingrandimento renale con una funzione renale inizialmente relativamente stabile. Successivamente, sia il danno tubulare che quello interstiziale secondario portano a una perdita renale più rapida e alla malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in circa la metà dei pazienti colpiti nella quinta o sesta decade di vita. Più del 50% dei pazienti presenta cisti epatiche generate dalla proliferazione dei colangiociti e dalla secrezione di liquidi, nonché altre manifestazioni extrarenali come cisti pancreatiche e intestinali, aumento del rischio di aneurismi aortici, difetti delle valvole cardiache e morte improvvisa per rottura delle valvole intracerebrali. aneurismi. I precisi meccanismi patogenetici molecolari dell'ADPKD non sono completamente compresi, ma modelli sperimentali nelle cellule tubulari renali suggeriscono che il difetto nella policystina 1 o nella policystina 2 riduce il calcio intracellulare e aumenta i livelli di cAMP (adenosina monofosfato ciclico), modificando la cellula verso un'attività proliferativa e fenotipo secretore. La crescita e l'ingrossamento delle cisti sono principalmente conseguenza della proliferazione delle cellule epiteliali e della secrezione di cloruro fluido attraverso i canali apicali dipendenti dal cAMP. Allo stesso modo, per lo sviluppo delle cisti epatiche, i meccanismi proposti sono collegati ad anomalie nella proliferazione e secrezione delle cellule epiteliali in risposta ad elevate concentrazioni di cAMP intracellulare secondarie a difetti della policystina.

Poiché il fenotipo proliferativo e secretorio delle cellule renali ed epatiche sembra essere supportato da un aumento dei livelli intracellulari di cAMP, è stato ipotizzato che interventi in grado di ridurre la sintesi di cAMP o accelerare il metabolismo potrebbero avere un effetto protettivo contro la progressione della malattia nei pazienti con ADPKD. . Con questo razionale alcuni studi clinici hanno mirato a testare l'effetto di farmaci capaci di ridurre la biodisponibilità del cAMP intracellulare come gli analoghi della somatostatina come l'octreotide, lanreotide, pasireotide ed altri. Inoltre, gli antagonisti dei recettori dell’ormone antidiuretico, come Tolvaptan, agiscono con lo stesso meccanismo. Sulla base dei risultati di questi studi clinici, Tolvaptan è stato approvato dalle autorità regolatorie internazionali per rallentare la progressione dello sviluppo di cisti e dell'insufficienza renale associata all'ADPKD negli adulti con insufficienza renale cronica di stadio da 1 a 3, con evidenza di una rapida malattia in progressione. Tuttavia, esistono importanti limitazioni all’uso di Tolvaptan nella pratica clinica a causa della grave tossicità epatica e dell’effetto poliurico che ha un impatto importante sulla tollerabilità del trattamento e sull’aderenza del paziente alla terapia.

Negli ultimi anni, gli studi ALADIN e ALADIN 2 coordinati dai ricercatori dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS con la collaborazione di nefrologi di diverse Unità Nefrologiche italiane, hanno dimostrato che l'analogo della somatostatina octreotide Long Acting Release (LAR) possiede importanti effetti nefroprotettivi nel pazienti affetti da ADPKD. Lo studio clinico ALADIN ha dimostrato che un trattamento di 3 anni con octreotide LAR ha rallentato significativamente la crescita del volume renale e la progressione della malattia nei pazienti adulti con ADPKD con funzionalità renale conservata o moderatamente compromessa(13). Più recentemente, lo studio clinico ALADIN 2 ha rilevato che l’octreotide LAR rallenta la crescita del volume renale e la progressione verso l’endpoint combinato di raddoppio della creatinina sierica o malattia renale allo stadio terminale (ESRD) nei pazienti con ADPKD e insufficienza renale cronica avanzata (stadi da 3b a 4). In quest’ultimo studio, l’effetto protettivo dell’octreotide LAR contro la progressione verso l’ESRD è stato completamente determinato dalla nefroprotezione nei pazienti con ADPKD con CKD di stadio 4. Questi risultati suggeriscono che anche negli stadi pre-terminali successivi dell’ADPKD, quando l’architettura renale è ampiamente compromessa, l’octreotide LAR può ancora esercitare un effetto protettivo specifico e clinicamente rilevante contro la progressione verso l’ESRD. Sulla base dei risultati dello studio ALADIN 2, pubblicati sulla rivista PLOS Medicine, nell'agosto 2018, l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), ha incluso l'octreotide LAR (Determina n. 1264 del 3 agosto 2018 e successive modifiche) nel l'elenco dei farmaci prescritti secondo le disposizioni della Legge 648/96 per i pazienti affetti da ADPKD e insufficienza renale grave (stadio 4: velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] 30-15 ml/min/1,73 m2 misurato dall'equazione MDRD a 4 variabili). In Italia, infatti, solo una minoranza di nefrologi ha iniziato a utilizzare l’octreotide LAR per il trattamento dei pazienti con ADPKD nella pratica clinica quotidiana, in parte a causa di considerazioni teoriche, ma anche a causa di ostacoli amministrativi alla sua prescrizione e di difficoltà pratiche. nella somministrazione del trattamento. Pertanto, una percentuale sostanziale di pazienti con ADPKD rimane senza questo trattamento efficace.

La comunità scientifica riconosce che l’aumento del volume totale del rene (TKV) è la caratteristica dominante della progressione dell’ADPKD. Inoltre, è stato riscontrato che il TKV basale prevede il declino del GFR nel tempo. Il TKV può anche servire come indicatore per valutare l’efficacia di agenti terapeutici candidati che mirano alla formazione e alla crescita di cisti nei pazienti con ADPKD. Studi clinici hanno evidenziato che il trattamento farmacologico in questi pazienti potrebbe limitare l’ingrossamento renale prima e in misura maggiore rispetto al rallentamento del declino della funzionalità renale. Infine, il TKV è stato recentemente riconosciuto dalle agenzie di regolamentazione dell'UE e degli Stati Uniti come biomarcatore di arricchimento e possibile endpoint surrogato. In risposta a una richiesta della FDA, il Polycystic Kidney Disease Outcomes Consortium (PKDOC) ha raccolto dati sul TKV di oltre 2mila pazienti affetti da ADPKD per monitorare il declino dell’eGFR in funzione del TKV di base. A seguito dei risultati del PKDOC, nel 2015, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha pubblicato una lettera di sostegno e l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) un parere di qualificazione positivo per TKV come biomarcatore prognostico esplorativo per l'arricchimento nella clinica dell'ADPKD. prove. Nel 2016, la FDA ha qualificato il TKV come biomarcatore prognostico e nel 2018 lo ha ulteriormente designato come endpoint surrogato ragionevolmente probabile.