敗血症における初期のヒドロコルチゾン静脈内投与 (EARL-HYDRO)

登録と無作為化 患者が適格基準を満たしたら、治療医師は、患者または法定代理人を研究に参加するよう招待するよう研究担当者の一人に通知します。 無作為化の前に書面によるインフォームドコンセントが得られます。 各患者は、連続した登録番号によって 1:1 の比率で、早期に低用量ヒドロコルチゾンの静脈内投与 (EH グループ) または標準治療を受けるようにランダムに割り当てられます。 ランダム化は、患者の登録と評価に関与しない研究者によって、4 つの並べ替えられたブロック内のコンピューターで生成された配列を使用して実行されます。 他の研究者、患者またはその代理人、および治療を担当する医師は全員、グループ割り当てについて知らされていません。 患者は、いかなる理由であっても、いつでも研究を中止することができます。 研究者または治療医師は、安全上の理由からいつでも患者を研究から撤退することができます。

研究プロトコルと介入 ベースラインのインターロイキン-6、インターロイキン-10、腫瘍壊死因子、プロカルシトニン、C反応性タンパク質、およびコルチゾールレベルの無作為化時に、両グループの患者から血液を採取します。 すべての患者は敗血症ショックの標準治療と調査を受けます。これには、敗血症生存キャンペーン（敗血症の管理に関する国際ガイドライン）に従って、標準的な臨床検査分析、抗生物質、感染源制御、静脈内クリスタロイド、昇圧剤、および臓器サポートが含まれます。これは担当医師の指示に従います。敗血症性ショック 2021。

治験薬（低用量ヒドロコルチゾンとプラセボ）は、連続した登録番号に従って、研究に関与していない薬剤師によって調製されます。 研究薬は、連続した登録番号がラベル付けされた同一の容器に包装されます。 無作為化後、治験薬は治験に関与していない看護師によってできるだけ早く投与されます。 初期ヒドロコルチゾン（EH）群の場合、10 mlの生理食塩水中の50 mgのヒドロコルチゾンが静脈内ボーラスとして投与され、その後100 mlの生理食塩水中の200 mgのヒドロコルチゾンが24時間かけて持続静脈内注入されます。連続日（1日目に合計250 mg、2日目に合計200 mg）。 標準治療群の場合、10 mlの生理食塩水をボーラス投与し、その後偽対照として100 mlの生理食塩水を24時間以内に連続2日間連続静脈内注入します。 ２日間の治験薬の投与が完了した後、漸減することなく治験薬を中止する。

非盲検ヒドロコルチゾン 50 mg を静脈内ボーラス投与し、続いてヒドロコルチゾン 200 mg/日を連続点滴または分割ボーラス投与する静脈内投与が、ガイドラインで推奨されているように、昇圧剤の開始から少なくとも4時間後のノルエピネフリンまたはエピネフリンの用量≧0.25 mcg/kg/分。 非盲検ヒドロコルチゾンの投与が開始されたら、各群の治験薬は中止されます。 毛細管血糖または静脈血糖は、研究プロトコールの一部として、2日間少なくとも6時間ごとに検査され、その後、最初の7日間は必要に応じて少なくとも1日1回以上検査されます。

患者が以下の症状のいずれかを発症した場合、治療医師または主任研究者の要請により、グループの割り当ては盲検化されません: 無作為化後 7 日以内に高血糖緊急事態、低血糖症、または活動性胃腸出血、72 時間以内に未分化低血圧または副腎不全の疑い治験薬の中止後、および治療医師が患者にとって有害または潜在的に有害であると懸念するヒドロコルチゾンに関連する症状。

治験薬の投与中に高血糖の緊急事態、または活動性胃腸出血が発生した場合、治験プロトコールは中止される。 研究者または治療医師は、安全上の理由からいつでも治験薬を中止することができます。

統計分析 データは、一次分析の治療意図原則に従って分析されます。 EH グループは、一次アウトカムと二次アウトカムの主な分析のために通常のケアグループと比較されます。 継続的な結果は、必要に応じて独立した t 検定またはマン-ホイットニー U 検定を使用して比較されます。 結果は、対応する 95% 信頼区間 (CI) を使用した絶対差として報告されます。 バイナリ結果を比較するには、カイ二乗検定またはフィッシャー直接検定が適切に使用されます。 多変量回帰分析は、潜在的な交絡因子を調整した一次および二次結果に対しても実行されます。 単変量解析で p 値が 0.2 未満の場合、潜在的な因子がテストされ、モデルの交絡因子として選択されます。 結果は、95% CI の調整済み OR (aOR) として報告されます。 すべての統計分析では、特に定義されていない限り、0.05 未満の p 値が統計的に有意であるとみなされます。

炎症性バイオマーカーが高い患者ほど早期のヒドロコルチゾンからより多くの利益が得られるという仮説に基づいて、事前に指定されたサブグループ分析が実施されます。 各炎症性バイオマーカーおよびコルチゾールレベルの中央値は、曝露のカットオフ値として使用されます（高炎症性バイオマーカー群と低炎症性バイオマーカー群）。 サブグループ分析は、交互作用項を持つ交絡因子について調整された多変数ロジスティック回帰モデルを使用して実行されます。 結果は、各炎症バイオマーカーの 95% CI の調整済み OR (aOR) として報告されます。

リスクモニタリングと安全性のための 1 回の中間分析は、合計 115 人の患者 (総サンプルサイズの 50%) を募集した後に実行されます。 Haybittle-Peto 法に基づいて、危害の停止ルールとして有意水準 0.001 が選択されます。 有意水準 ≤ 0.001 で 28 日死亡率が著しく高い場合、試験は早期に中止されます。