Vroege intraveneuze hydrocortison bij sepsis

INSCHRIJVING EN RANDOMISATIE Zodra patiënten aan de geschiktheidscriteria voldoen, zullen de behandelende artsen een van de onderzoeksonderzoekers op de hoogte stellen om de patiënten of de wettelijke vertegenwoordigers uit te nodigen om aan het onderzoek deel te nemen. Vóór randomisatie zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen. Elke patiënt zal willekeurig worden toegewezen in een verhouding van 1:1 op basis van de opeenvolgende inschrijvingsnummers om vroege intraveneuze lage dosis hydrocortison (de EH-groep) of standaardzorg te ontvangen. Randomisatie wordt uitgevoerd met behulp van een door de computer gegenereerde reeks in het gepermuteerde blok van 4 door de onderzoeker, waarbij de inschrijving en beoordeling van de patiënt niet betrokken is. De andere onderzoekers, de patiënten of hun vertegenwoordigers, en de behandelende artsen zijn allemaal blind voor de groepsopdracht. Patiënten kunnen zich op elk moment om welke reden dan ook terugtrekken uit het onderzoek. De onderzoekers of de behandelende arts kunnen de patiënten ook op elk moment om veiligheidsredenen uit het onderzoek terugtrekken.

ONDERZOEKSPROTOCOL EN INTERVENTIES Er zal bloed worden afgenomen van de patiënten in beide groepen op het moment van randomisatie voor de uitgangswaarden van interleukine-6, interleukine-10, tumornecrosefactor, procalcitonine, C-reactief proteïne en cortisol. Alle patiënten zullen een standaardbehandeling en -onderzoek voor septische shock krijgen, inclusief standaard laboratoriumanalyses, antibiotica, controle van de infectiebron, intraveneuze kristalloïden, vasopressoren en orgaanondersteuning zoals voorgeschreven door de behandelende artsen volgens de Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis en Septische shock 2021.

Het onderzoeksgeneesmiddel (lage dosis hydrocortison versus placebo) zal worden bereid door een apotheker die geen rol speelt in het onderzoek, volgens de opeenvolgende inschrijvingsnummers. De onderzoeksgeneesmiddelen worden verpakt in identieke containers voorzien van opeenvolgende inschrijvingsnummers. Na randomisatie zullen de onderzoeksmedicijnen zo snel mogelijk worden toegediend door de verpleegkundigen die geen rol spelen in het onderzoek. Voor de vroege hydrocortison (EH)-groep wordt 50 mg hydrocortison in 10 ml fysiologische zoutoplossing toegediend als een intraveneuze bolus, daarna wordt 200 mg hydrocortison in 100 ml fysiologische zoutoplossing toegediend als continu intraveneus infuus binnen 24 uur gedurende 2 uur. opeenvolgende dagen (totaal 250 mg op dag 1 en 200 mg op dag 2). Voor de standaardzorggroep wordt een bolus van 10 ml fysiologische zoutoplossing gegeven, waarna 100 ml fysiologische zoutoplossing wordt toegediend als continu intraveneus infuus gedurende 24 uur gedurende 2 opeenvolgende dagen als schijncontrole. Na voltooiing van de onderzoeksgeneesmiddelen gedurende 2 dagen, zal het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet zonder afbouw.

Er wordt voorgesteld om in beide onderzoeksarmen te beginnen met een open-label hydrocortison van 50 mg toegediend als een intraveneuze bolus, gevolgd door intraveneuze hydrocortison van 200 mg/dag toegediend als continu infuus of verdeelde bolustoediening als het hemodynamische doel van de patiënt niet wordt bereikt ondanks de dosis noradrenaline of epinefrine ≥ 0,25 mcg/kg/min minstens 4 uur na het starten van de vasopressoren zoals aanbevolen door de richtlijn. Het onderzoeksgeneesmiddel in elke arm zal worden stopgezet zodra een open-label hydrocortison wordt gestart. De capillaire of veneuze bloedglucose zal gedurende 2 dagen minstens elke 6 uur worden getest en daarna minstens één keer per dag of vaker gedurende de eerste 7 dagen, als onderdeel van het onderzoeksprotocol.

De groepstoewijzing wordt op verzoek van de behandelende artsen of de hoofdonderzoekers gedeblindeerd als de patiënt een van de volgende aandoeningen ontwikkelt: hyperglykemische noodsituaties, hypoglykemie of actieve gastro-intestinale bloeding binnen 7 dagen na randomisatie, ongedifferentieerde hypotensie of vermoedelijke bijnierinsufficiëntie binnen 72 uur na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel, en aandoeningen gerelateerd aan hydrocortison waarvan de behandelende artsen vrezen dat ze schadelijk of mogelijk schadelijk zijn voor de patiënten.

Het onderzoeksprotocol zal worden beëindigd als zich tijdens de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel hyperglykemische noodsituaties of een actieve gastro-intestinale bloeding voordoen. De onderzoekers of de behandelende arts kunnen om veiligheidsredenen ook op elk moment stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel.

STATISTISCHE ANALYSE Gegevens zullen worden geanalyseerd volgens een 'intention-to-treat'-principe voor de primaire analyse. Voor de hoofdanalyse van de primaire en secundaire uitkomsten zal de EH-groep worden vergeleken met de gebruikelijke zorggroep. Continue uitkomsten zullen worden vergeleken met behulp van een onafhankelijke t-test of de Mann-Whitney U-test, indien van toepassing. Het resultaat wordt gerapporteerd als een absoluut verschil met een overeenkomstig betrouwbaarheidsinterval (BI) van 95%. Voor het vergelijken van binaire uitkomsten zal indien nodig een Chi-kwadraat- of Fisher-exact-test worden gebruikt. Multivariate regressieanalyses zullen ook worden uitgevoerd voor de primaire en secundaire uitkomsten, gecorrigeerd voor mogelijke confounders. Potentiële factoren zullen worden getest en geselecteerd als confounders voor het model wanneer de p-waarde kleiner is dan 0,2 in de univariate analyse. Het resultaat wordt gerapporteerd als aangepaste OR (aOR) met 95% BI. Voor alle statistische analyses wordt een p-waarde van minder dan 0,05 als statistisch significant beschouwd, tenzij anders gedefinieerd.

Vooraf gespecificeerde subgroepanalyses zullen worden uitgevoerd op basis van de hypothese dat patiënten met hogere inflammatoire biomarkers meer baat zouden hebben bij vroege hydrocortison. De mediaanwaarde van elke inflammatoire biomarker en cortisolniveau zal worden gebruikt als grenswaarden voor de blootstellingen (sterk verhoogde versus lage inflammatoire biomarkergroepen). Subgroepanalyses zullen worden uitgevoerd met behulp van multivariabele logistische regressiemodellen, aangepast voor confounders met interactietermen. Het resultaat wordt gerapporteerd als aangepaste OR (aOR) met 95% BI voor elke inflammatoire biomarker.

Er zal één enkele tussentijdse analyse voor risicomonitoring en veiligheid worden uitgevoerd na een totale rekrutering van 115 patiënten (50% van de totale steekproefomvang). Er wordt een significantieniveau van 0,001 geselecteerd als stopregel voor schade, gebaseerd op de Haybittle-Peto-methode. De proef zal vroegtijdig worden stopgezet als er een significant hoger sterftecijfer na 28 dagen is op het significantieniveau van ≤ 0,001.