Frühes intravenöses Hydrocortison bei Sepsis

EINSCHREIBUNG UND RANDOMISIERUNG Sobald Patienten die Zulassungskriterien erfüllen, benachrichtigen die behandelnden Ärzte einen der Studienprüfer, um die Patienten oder die gesetzlichen Vertreter zur Teilnahme an der Studie einzuladen. Vor der Randomisierung wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Jeder Patient wird nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 anhand der fortlaufenden Registrierungsnummern einer frühzeitigen intravenösen niedrig dosierten Hydrocortisongabe (die EH-Gruppe) oder einer Standardversorgung zugeteilt. Die Randomisierung erfolgt mithilfe einer computergenerierten Sequenz im permutierten 4er-Block durch den Prüfer, der nicht an der Patientenrekrutierung und -bewertung beteiligt ist. Die anderen Prüfärzte, die Patienten bzw. deren Vertreter und die behandelnden Ärzte sind für die Gruppenzuordnung blind. Patienten können die Studie jederzeit aus beliebigem Grund abbrechen. Die Prüfärzte bzw. der behandelnde Arzt können die Patienten aus Sicherheitsgründen jederzeit aus der Studie ausschließen.

STUDIENPROTOKOLL UND INTERVENTIONEN Den Patienten beider Gruppen wird zum Zeitpunkt der Randomisierung Blut für die Ausgangswerte von Interleukin-6, Interleukin-10, Tumornekrosefaktor, Procalcitonin, C-reaktivem Protein und Cortisol entnommen. Alle Patienten erhalten eine Standardbehandlung und Untersuchung auf septischen Schock, einschließlich Standardlaboranalysen, Antibiotika, Infektionsquellenkontrolle, intravenöse Kristalloide, Vasopressoren und Organunterstützung gemäß den Anweisungen der behandelnden Ärzte gemäß der Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis und Septischer Schock 2021.

Das Studienmedikament (niedrig dosiertes Hydrocortison im Vergleich zu Placebo) wird gemäß den fortlaufenden Anmeldezahlen von einem Apotheker zubereitet, der an der Studie nicht beteiligt ist. Die Studienmedikamente werden in identischen Behältern verpackt, die mit fortlaufenden Registrierungsnummern gekennzeichnet sind. Nach der Randomisierung werden die Studienmedikamente so schnell wie möglich von den Krankenschwestern verabreicht, die an der Studie nicht beteiligt sind. Für die frühe Hydrocortison-Gruppe (EH) werden 50 mg Hydrocortison in 10 ml normaler Kochsalzlösung als intravenöser Bolus verabreicht, dann werden 200 mg Hydrocortison in 100 ml normaler Kochsalzlösung als kontinuierliche intravenöse Infusion über 24 Stunden für 2 verabreicht aufeinanderfolgende Tage (insgesamt 250 mg am Tag 1 und 200 mg am Tag 2). Für die Standardversorgungsgruppe wird ein Bolus von 10 ml normaler Kochsalzlösung verabreicht. Anschließend werden 100 ml normaler Kochsalzlösung als kontinuierliche intravenöse Infusion innerhalb von 24 Stunden an zwei aufeinanderfolgenden Tagen als Scheinkontrolle verabreicht. Nach Abschluss der Studienmedikamente für 2 Tage wird das Studienmedikament ohne Ausschleichen abgesetzt.

Es wird empfohlen, in beiden Studienarmen mit der Verabreichung einer offenen Dosis von 50 mg Hydrocortison als intravenöser Bolus, gefolgt von einer intravenösen Gabe von 200 mg Hydrocortison/Tag als kontinuierliche Infusion oder aufgeteilter Bolusverabreichung, zu beginnen, wenn das hämodynamische Ziel des Patienten trotzdem nicht erreicht wird Dosis von Noradrenalin oder Adrenalin ≥ 0,25 µg/kg/min mindestens 4 Stunden nach Beginn der Vasopressoren, wie in der Leitlinie empfohlen. Das Studienmedikament in jedem Arm wird abgesetzt, sobald eine offene Hydrocortisontherapie begonnen wird. Der kapillare oder venöse Blutzucker wird 2 Tage lang mindestens alle 6 Stunden und dann im Rahmen des Studienprotokolls in den ersten 7 Tagen mindestens einmal täglich oder je nach Bedarf öfter gemessen.

Die Gruppenzuteilung wird auf Antrag der behandelnden Ärzte oder der Hauptprüfärzte entblindet, wenn der Patient eine der folgenden Erkrankungen entwickelt: hyperglykämische Notfälle, Hypoglykämie oder aktive gastrointestinale Blutung innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung, undifferenzierte Hypotonie oder vermutete Nebenniereninsuffizienz innerhalb von 72 Stunden nach Absetzen des Studienmedikaments und Zustände im Zusammenhang mit Hydrocortison, die nach Einschätzung der behandelnden Ärzte schädlich oder potenziell schädlich für die Patienten sind.

Das Studienprotokoll wird beendet, wenn während der Einnahme des Studienmedikaments hyperglykämische Notfälle oder aktive Magen-Darm-Blutungen auftreten. Auch die Prüfärzte bzw. der behandelnde Arzt können die Einnahme des Studienmedikaments aus Sicherheitsgründen jederzeit abbrechen.

STATISTISCHE ANALYSE Die Daten werden nach einem Intention-to-Treat-Prinzip für die Primäranalyse analysiert. Für die Hauptanalyse der primären Endpunkte und sekundären Endpunkte wird die EH-Gruppe mit der üblichen Pflegegruppe verglichen. Kontinuierliche Ergebnisse werden je nach Bedarf mit einem unabhängigen T-Test oder dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Das Ergebnis wird als absolute Differenz mit einem entsprechenden 95 %-Konfidenzintervall (KI) angegeben. Für den Vergleich binärer Ergebnisse wird je nach Bedarf ein Chi-Quadrat- oder ein exakter Fisher-Test eingesetzt. Es werden auch multivariate Regressionsanalysen für die primären und sekundären Ergebnisse durchgeführt, angepasst an potenzielle Störfaktoren. Potenzielle Faktoren werden getestet und als Störfaktoren für das Modell ausgewählt, wenn der p-Wert in der univariaten Analyse weniger als 0,2 beträgt. Das Ergebnis wird als angepasstes OR (aOR) mit 95 % KI angegeben. Für alle statistischen Analysen gilt ein p-Wert von weniger als 0,05 als statistisch signifikant, sofern nicht anders definiert.

Es werden vorab festgelegte Untergruppenanalysen durchgeführt, die auf der Hypothese basieren, dass Patienten mit höheren Entzündungsbiomarkern stärker von einer frühen Hydrocortisontherapie profitieren würden. Der Medianwert jedes Entzündungsbiomarkers und Cortisolspiegels wird als Grenzwert für die Expositionen verwendet (Gruppen mit stark erhöhten versus niedrigen Entzündungsbiomarkern). Untergruppenanalysen werden mithilfe multivariabler logistischer Regressionsmodelle durchgeführt, die an Störfaktoren mit Interaktionstermen angepasst sind. Das Ergebnis wird als angepasstes OR (aOR) mit 95 % KI für jeden Entzündungsbiomarker angegeben.

Nach einer Gesamtrekrutierung von 115 Patienten (50 % der Gesamtstichprobengröße) wird eine einzige Zwischenanalyse zur Risikoüberwachung und Sicherheit durchgeführt. Basierend auf der Haybittle-Peto-Methode wird als Stoppregel für Schäden ein Signifikanzniveau von 0,001 ausgewählt. Die Studie wird vorzeitig abgebrochen, wenn eine signifikant höhere 28-Tage-Mortalitätsrate auf dem Signifikanzniveau ≤ 0,001 vorliegt.