Hidrocortisona intravenosa temprana en la sepsis

INSCRIPCIÓN Y ALEATORIZACIÓN Una vez que los pacientes cumplan con los criterios de elegibilidad, los médicos tratantes notificarán a uno de los investigadores del estudio para invitar a los pacientes o a los representantes legales a participar en el estudio. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito antes de la aleatorización. Cada paciente será asignado aleatoriamente en una proporción de 1:1 según los números de inscripción secuenciales para recibir hidrocortisona intravenosa temprana en dosis bajas (el grupo EH) o atención estándar. La aleatorización se realiza utilizando una secuencia generada por computadora en el bloque permutado de 4 por el investigador que no participa en la inscripción y evaluación de pacientes. Los demás investigadores, los pacientes o sus representantes y los médicos tratantes no conocen la asignación del grupo. Los pacientes pueden retirarse del estudio por cualquier motivo en cualquier momento. Los investigadores o el médico tratante también podrán retirar a los pacientes del estudio por razones de seguridad en cualquier momento.

PROTOCOLO E INTERVENCIONES DEL ESTUDIO Se extraerá sangre de los pacientes de ambos grupos en el momento de la aleatorización para determinar los niveles basales de interleucina-6, interleucina-10, factor de necrosis tumoral, procalcitonina, proteína C reactiva y cortisol. Todos los pacientes recibirán tratamiento e investigación estándar para el shock séptico, incluidos análisis de laboratorio estándar, antibióticos, control de la fuente de infección, cristaloides intravenosos, vasopresores y soporte de órganos según las indicaciones de los médicos tratantes de acuerdo con la Campaña para sobrevivir a la sepsis: Directrices internacionales para el tratamiento de la sepsis y Choque Séptico 2021.

El fármaco del estudio (hidrocortisona en dosis bajas versus placebo) será preparado por un farmacéutico que no tiene ningún papel en el estudio, de acuerdo con los números de inscripción secuenciales. Los medicamentos del estudio se empaquetarán en contenedores idénticos etiquetados con números de inscripción secuenciales. Después de la aleatorización, los medicamentos del estudio serán administrados lo antes posible por enfermeras que no desempeñan ningún papel en el estudio. Para el grupo inicial de hidrocortisona (EH), se administrarán 50 mg de hidrocortisona en 10 ml de solución salina normal como bolo intravenoso, luego se administrarán 200 mg de hidrocortisona en 100 ml de solución salina normal como infusión intravenosa continua en 24 horas durante 2 días consecutivos (total 250 mg en el día 1 y 200 mg en el día 2). Para el grupo de atención estándar, se administrará un bolo de 10 ml de solución salina normal, luego se administrarán 100 ml de solución salina normal como infusión intravenosa continua en 24 horas durante 2 días consecutivos como control simulado. Después de completar los medicamentos del estudio durante 2 días, el medicamento del estudio se suspenderá sin reducirlo gradualmente.

Se sugiere comenzar una administración abierta de 50 mg de hidrocortisona en bolo intravenoso seguido de 200 mg/día de hidrocortisona intravenosa administrados en infusión continua o en bolo dividido en ambos brazos del estudio si no se alcanza el objetivo hemodinámico del paciente a pesar de la dosis de norepinefrina o epinefrina ≥ 0,25 mcg/kg/min al menos 4 horas después del inicio de los vasopresores según lo recomendado por la guía. El fármaco del estudio en cada grupo se suspenderá una vez que se inicie una hidrocortisona de etiqueta abierta. Se analizará la glucosa en sangre capilar o venosa al menos cada 6 horas durante 2 días y luego al menos una vez al día o más según corresponda durante los primeros 7 días como parte del protocolo del estudio.

La asignación del grupo se revelará a petición de los médicos tratantes o de los investigadores principales si el paciente desarrolla una de las siguientes condiciones: emergencias hiperglucémicas, hipoglucemia o hemorragia gastrointestinal activa dentro de los 7 días posteriores a la aleatorización, hipotensión indiferenciada o sospecha de insuficiencia suprarrenal dentro de las 72 horas. después de la interrupción del fármaco del estudio, y condiciones relacionadas con la hidrocortisona que los médicos tratantes consideran dañinas o potencialmente dañinas para los pacientes.

El protocolo del estudio finalizará si se desarrollan emergencias hiperglucémicas o hemorragia gastrointestinal activa durante la recepción del fármaco del estudio. Los investigadores o el médico tratante también pueden suspender el fármaco del estudio por razones de seguridad en cualquier momento.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Los datos se analizarán según un principio de intención de tratar para el análisis primario. El grupo EH se comparará con el grupo de atención habitual para el análisis principal de los resultados primarios y secundarios. Los resultados continuos se compararán mediante una prueba t independiente o la prueba U de Mann-Whitney, según corresponda. El resultado se informará como una diferencia absoluta con un intervalo de confianza (IC) del 95% correspondiente. Se empleará la prueba de chi-cuadrado o exacta de Fisher según corresponda para comparar resultados binarios. También se realizarán análisis de regresión multivariada para los resultados primarios y secundarios ajustados por posibles factores de confusión. Los factores potenciales se probarán y seleccionarán como factores de confusión para el modelo cuando el valor p sea inferior a 0,2 en el análisis univariante. El resultado se informará como OR ajustado (aOR) con IC del 95%. Para todos los análisis estadísticos, un valor de p inferior a 0,05 se considera estadísticamente significativo a menos que se defina lo contrario.

Se realizarán análisis de subgrupos preespecificados basándose en la hipótesis de que los pacientes con biomarcadores inflamatorios más altos se beneficiarían más de la hidrocortisona temprana. El valor mediano de cada biomarcador inflamatorio y el nivel de cortisol se utilizarán como valores de corte para las exposiciones (grupos de biomarcadores inflamatorios muy elevados versus bajos). Los análisis de subgrupos se realizarán utilizando modelos de regresión logística multivariable ajustados por factores de confusión con términos de interacción. El resultado se informará como OR ajustado (aOR) con IC del 95% para cada biomarcador inflamatorio.

Se realizará un único análisis intermedio para el seguimiento de riesgos y la seguridad después de un reclutamiento total de 115 pacientes (50% del tamaño total de la muestra). Se selecciona un nivel de significancia de 0,001 como regla de parada de daño, con base en el método de Haybittle-Peto. El ensayo se suspenderá antes de tiempo si hay una tasa significativamente mayor de mortalidad a 28 días con un nivel de significancia ≤ 0,001.