Idrocortisone endovenoso precoce nella sepsi (EARL-HYDRO)

ISCRIZIONE E RANDOMIZZAZIONE Una volta che i pazienti soddisfano i criteri di ammissibilità, i medici curanti avviseranno uno dei ricercatori dello studio per invitare i pazienti o i rappresentanti legali a partecipare allo studio. Il consenso informato scritto sarà ottenuto prima della randomizzazione. Ciascun paziente verrà assegnato in modo casuale in un rapporto 1: 1 in base ai numeri di arruolamento sequenziali a ricevere idrocortisone per via endovenosa precoce a basso dosaggio (il gruppo EH) o cure standard. La randomizzazione viene eseguita utilizzando una sequenza generata dal computer nel blocco di 4 permutato dallo sperimentatore che non prevede l'arruolamento e la valutazione del paziente. Gli altri ricercatori, i pazienti o i loro rappresentanti e i medici curanti sono tutti all’oscuro dell’assegnazione del gruppo. I pazienti possono ritirarsi dallo studio per qualsiasi motivo in qualsiasi momento. Gli sperimentatori o il medico curante possono inoltre ritirare i pazienti dallo studio per motivi di sicurezza in qualsiasi momento.

PROTOCOLLO DI STUDIO E INTERVENTI Il sangue verrà prelevato dai pazienti di entrambi i gruppi al momento della randomizzazione per i livelli basali di interleuchina-6, interleuchina-10, fattore di necrosi tumorale, procalcitonina, proteina C-reattiva e cortisolo. Tutti i pazienti riceveranno un trattamento standard e indagini per lo shock settico, comprese analisi di laboratorio standard, antibiotici, controllo della fonte dell'infezione, cristalloidi per via endovenosa, vasopressori e supporto d'organo come indicato dai medici curanti secondo la campagna Surviving Sepsis: Linee guida internazionali per la gestione della sepsi e Shock settico 2021.

Il farmaco in studio (idrocortisone a basso dosaggio rispetto al placebo) sarà preparato da un farmacista che non ha alcun ruolo nello studio, secondo i numeri di arruolamento sequenziali. I farmaci in studio saranno confezionati in contenitori identici etichettati con numeri di registrazione sequenziali. Dopo la randomizzazione, i farmaci in studio verranno somministrati il ​​più presto possibile dagli infermieri che non hanno alcun ruolo nello studio. Per il gruppo idrocortisone precoce (EH), verranno somministrati 50 mg di idrocortisone in 10 ml di soluzione salina normale come bolo endovenoso, quindi verranno somministrati 200 mg di idrocortisone in 100 ml di soluzione salina normale come infusione endovenosa continua in 24 ore per 2 giorni consecutivi (totale 250 mg al giorno 1 e 200 mg al giorno 2). Per il gruppo di terapia standard, verrà somministrato un bolo di 10 ml di soluzione salina normale, quindi verranno somministrati 100 ml di soluzione salina normale come infusione endovenosa continua in 24 ore per 2 giorni consecutivi come controllo fittizio. Dopo il completamento del trattamento con i farmaci in studio per 2 giorni, il farmaco in studio verrà interrotto senza riduzione graduale.

Si suggerisce di iniziare una terapia in aperto di 50 mg di idrocortisone somministrato come bolo endovenoso seguito da 200 mg di idrocortisone per via endovenosa somministrato come infusione continua o somministrazione in bolo suddiviso in entrambi i bracci dello studio se l'obiettivo emodinamico del paziente non viene raggiunto nonostante il dose di norepinefrina o epinefrina ≥ 0,25 mcg/kg/min almeno 4 ore dopo l'inizio della terapia con vasopressori come raccomandato dalle linee guida. Il farmaco in studio in ciascun braccio verrà interrotto una volta iniziato un idrocortisone in aperto. La glicemia capillare o venosa verrà misurata almeno ogni 6 ore per 2 giorni, quindi almeno una volta al giorno o più, a seconda dei casi, per i primi 7 giorni come parte del protocollo di studio.

L'assegnazione al gruppo verrà aperta su richiesta dei medici curanti o dei ricercatori principali se il paziente sviluppa una delle seguenti condizioni: emergenze iperglicemiche, ipoglicemia o emorragia gastrointestinale attiva entro 7 giorni dalla randomizzazione, ipotensione indifferenziata o sospetta insufficienza surrenalica entro 72 ore dopo la cessazione del farmaco in studio e condizioni correlate all'idrocortisone che i medici curanti ritengono dannose o potenzialmente dannose per i pazienti.

Il protocollo di studio verrà interrotto se si sviluppano emergenze iperglicemiche o emorragia gastrointestinale attiva durante la somministrazione del farmaco in studio. Gli sperimentatori o il medico curante possono inoltre sospendere l'assunzione del farmaco oggetto dello studio per motivi di sicurezza in qualsiasi momento.

ANALISI STATISTICA I dati verranno analizzati secondo un principio di intenzione di trattamento per l'analisi primaria. Il gruppo EH verrà confrontato con il gruppo di cura abituale per l'analisi principale degli esiti primari e degli esiti secondari. I risultati continui verranno confrontati utilizzando un test t indipendente o il test U di Mann-Whitney, a seconda dei casi. Il risultato verrà riportato come differenza assoluta con un corrispondente intervallo di confidenza (CI) al 95%. Verranno utilizzati il ​​test chi-quadrato o il test esatto di Fisher, a seconda dei casi, per confrontare i risultati binari. Verranno inoltre eseguite analisi di regressione multivariata per i risultati primari e secondari aggiustati per potenziali fattori confondenti. I potenziali fattori verranno testati e selezionati come confondenti per il modello quando il valore p è inferiore a 0,2 nell'analisi univariata. Il risultato verrà riportato come OR aggiustato (aOR) con IC al 95%. Per tutte le analisi statistiche, un valore p inferiore a 0,05 è considerato statisticamente significativo se non diversamente definito.

Verranno condotte analisi di sottogruppi prespecificati sulla base dell'ipotesi che i pazienti con biomarcatori infiammatori più elevati trarrebbero maggiori benefici dall'idrocortisone precoce. Il valore mediano di ciascun biomarcatore infiammatorio e il livello di cortisolo verranno utilizzati come valori limite per le esposizioni (gruppi di biomarcatori infiammatori altamente elevati rispetto a quelli bassi). Le analisi dei sottogruppi verranno eseguite utilizzando modelli di regressione logistica multivariata aggiustati per fattori confondenti con termini di interazione. Il risultato verrà riportato come OR aggiustato (aOR) con IC al 95% per ciascun biomarcatore infiammatorio.

Un'unica analisi intermedia per il monitoraggio del rischio e la sicurezza verrà eseguita dopo un reclutamento totale di 115 pazienti (50% della dimensione totale del campione). Un livello di significatività pari a 0,001 viene selezionato come regola di arresto del danno, sulla base del metodo Haybittle-Peto. Lo studio verrà interrotto anticipatamente se si riscontra un tasso significativamente più elevato di mortalità a 28 giorni con un livello di significatività ≤ 0,001.