Раннее внутривенное введение гидрокортизона при сепсисе

ВЧИСЛЕНИЕ И РАНДОМИЗАЦИЯ Как только пациенты будут соответствовать критериям отбора, лечащие врачи уведомят одного из исследователей о приглашении пациентов или законных представителей принять участие в исследовании. Перед рандомизацией будет получено письменное информированное согласие. Каждый пациент будет случайным образом распределен в соотношении 1:1 по последовательным номерам участников для раннего внутривенного введения низких доз гидрокортизона (группа EH) или стандартного лечения. Рандомизация выполняется с использованием компьютерной последовательности в перестановочном блоке из 4 исследователем, который не предполагает набор пациентов и их оценку. Другие исследователи, пациенты или их представители, а также лечащие врачи не имеют представления о групповом назначении. Пациенты могут выйти из исследования по любой причине в любое время. Исследователи или лечащий врач могут также в любое время исключить пациентов из исследования по соображениям безопасности.

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ И ВМЕШАТЕЛЬСТВА Кровь будет взята у пациентов в обеих группах во время рандомизации для определения исходных уровней интерлейкина-6, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли, прокальцитонина, С-реактивного белка и кортизола. Все пациенты будут получать стандартное лечение и обследование на септический шок, включая стандартные лабораторные анализы, антибиотики, контроль источника инфекции, внутривенные кристаллоиды, вазопрессоры и поддержку органов в соответствии с указаниями лечащих врачей в соответствии с Кампанией по выживанию при сепсисе: Международные рекомендации по ведению сепсиса и Септический шок 2021.

Исследуемый препарат (низкие дозы гидрокортизона по сравнению с плацебо) будет готовиться фармацевтом, который не участвует в исследовании, в соответствии с последовательными номерами участников. Исследуемые препараты будут упакованы в идентичные контейнеры с последовательными номерами участников. После рандомизации исследуемые препараты будут вводиться как можно скорее медсестрами, которые не участвуют в исследовании. В группе раннего приема гидрокортизона (EH) 50 мг гидрокортизона в 10 мл физиологического раствора будет вводиться внутривенно болюсно, затем 200 мг гидрокортизона в 100 мл физиологического раствора будет вводиться в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 24 часов в течение 2 последовательные дни (всего 250 мг в день 1 и 200 мг во второй день). В группе стандартного лечения будет введено болюсно 10 мл физиологического раствора, затем в качестве фиктивного контроля будет введено 100 мл физиологического раствора в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 24 часов в течение 2 дней подряд. После завершения приема исследуемых препаратов в течение 2 дней прием исследуемого препарата будет прекращен без постепенного снижения дозы.

Если гемодинамическая цель пациента не достигнута, несмотря на доза норэпинефрина или адреналина ≥ 0,25 мкг/кг/мин по крайней мере через 4 часа после начала применения вазопрессоров, как рекомендовано руководством. Прием исследуемого препарата в каждой группе будет прекращен после начала применения гидрокортизона в открытой форме. Уровень глюкозы в капиллярной или венозной крови будет измеряться не реже, чем каждые 6 часов в течение 2 дней, затем не реже одного раза в день или чаще в течение первых 7 дней в рамках протокола исследования.

Распределение групп будет неслепым по запросу лечащих врачей или главных исследователей, если у пациента разовьется одно из следующих состояний: неотложная гипергликемия, гипогликемия или активное желудочно-кишечное кровотечение в течение 7 дней после рандомизации, недифференцированная гипотония или подозрение на надпочечниковую недостаточность в течение 72 часов. после прекращения приема исследуемого препарата, а также состояния, связанные с гидрокортизоном, которые лечащие врачи считают вредными или потенциально вредными для пациентов.

Протокол исследования будет прекращен, если во время приема исследуемого препарата возникнет гипергликемическая ситуация или активное желудочно-кишечное кровотечение. Исследователи или лечащий врач также могут в любое время прекратить прием исследуемого препарата по соображениям безопасности.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Для первичного анализа данные будут анализироваться в соответствии с принципом «назначено лечение». Группа EH будет сравниваться с группой обычного ухода для основного анализа первичных и вторичных результатов. Непрерывные результаты будут сравниваться с использованием независимого t-теста или U-критерия Манна-Уитни, в зависимости от ситуации. Результат будет представлен как абсолютная разница с соответствующим 95% доверительным интервалом (ДИ). Для сравнения бинарных результатов при необходимости будет использоваться критерий Хи-квадрат или точный критерий Фишера. Многомерный регрессионный анализ также будет проводиться для первичных и вторичных результатов с поправкой на потенциальные факторы, искажающие результаты. Потенциальные факторы будут проверены и выбраны в качестве искажающих факторов для модели, если значение p меньше 0,2 в одномерном анализе. Результат будет указан как скорректированное ОШ (aOR) с 95% ДИ. Для всех статистических анализов значение p менее 0,05 считается статистически значимым, если не указано иное.

Анализ заранее определенных подгрупп будет проводиться на основе гипотезы о том, что пациенты с более высокими биомаркерами воспаления получат больше пользы от раннего приема гидрокортизона. Медианное значение каждого воспалительного биомаркера и уровня кортизола будет использоваться в качестве пороговых значений для воздействий (группы с высоким или низким уровнем воспалительного биомаркера). Анализ подгрупп будет проводиться с использованием многомерных моделей логистической регрессии, скорректированных с учетом искажающих факторов с условиями взаимодействия. Результат будет представлен как скорректированное ОШ (aOR) с 95% ДИ для каждого воспалительного биомаркера.

Единый промежуточный анализ для мониторинга риска и безопасности будет проведен после общего набора 115 пациентов (50% от общего размера выборки). Уровень значимости 0,001 выбран в качестве правила прекращения вреда на основе метода Хейбиттла-Пето. Исследование будет остановлено досрочно, если будет выявлен значительно более высокий уровень 28-дневной смертности при уровне значимости ≤ 0,001.