Hidrocortisona intravenosa precoce na sepse

INSCRIÇÃO E RANDOMIZAÇÃO Assim que os pacientes atenderem aos critérios de elegibilidade, os médicos responsáveis ​​pelo tratamento notificarão um dos investigadores do estudo para convidar os pacientes ou os representantes legais para participar do estudo. O consentimento informado por escrito será obtido antes da randomização. Cada paciente será designado aleatoriamente em uma proporção de 1: 1 pelos números de inscrição sequenciais para receber hidrocortisona intravenosa em dose baixa precoce (o grupo EH) ou tratamento padrão. A randomização é realizada usando uma sequência gerada por computador no bloco permutado de 4 pelo investigador que não envolve inscrição e avaliação do paciente. Os outros investigadores, os pacientes ou seus representantes e os médicos responsáveis ​​pelo tratamento não têm conhecimento da atribuição do grupo. Os pacientes podem retirar-se do estudo por qualquer motivo e a qualquer momento. Os investigadores ou o médico assistente também podem retirar os pacientes do estudo por razões de segurança a qualquer momento.

PROTOCOLO DE ESTUDO E INTERVENÇÕES O sangue será coletado dos pacientes em ambos os grupos no momento da randomização para interleucina-6, interleucina-10, fator de necrose tumoral, procalcitonina, proteína C reativa e níveis de cortisol. Todos os pacientes receberão tratamento padrão e investigação para choque séptico, incluindo análises laboratoriais padrão, antibióticos, controle da fonte de infecção, cristaloides intravenosos, vasopressores e suporte de órgãos, conforme indicado pelos médicos responsáveis ​​pelo tratamento, de acordo com a Campanha Sobrevivendo à Sepse: Diretrizes Internacionais para Gerenciamento de Sepse e Choque Séptico 2021.

O medicamento do estudo (hidrocortisona em dose baixa versus placebo) será preparado por um farmacêutico que não tem função no estudo, de acordo com os números sequenciais de inscrição. Os medicamentos do estudo serão embalados em recipientes idênticos rotulados com números de inscrição sequenciais. Após a randomização, os medicamentos do estudo serão administrados o mais rápido possível pelas enfermeiras que não têm função no estudo. Para o grupo inicial de hidrocortisona (EH), 50 mg de hidrocortisona em 10 ml de solução salina normal serão administrados como um bolus intravenoso, depois 200 mg de hidrocortisona em 100 ml de solução salina normal serão administrados como infusão intravenosa contínua em 24 horas por 2 dias consecutivos (total 250 mg no dia 1 e 200 mg no dia 2). Para o grupo de tratamento padrão, será administrado um bolus de 10 ml de solução salina normal e, em seguida, 100 ml de solução salina normal serão administrados como infusão intravenosa contínua em 24 horas por 2 dias consecutivos como controle simulado. Após a conclusão dos medicamentos do estudo por 2 dias, o medicamento do estudo será descontinuado sem redução gradual.

Sugere-se que um rótulo aberto de 50 mg de hidrocortisona administrado em bolus intravenoso seguido de hidrocortisona intravenosa 200 mg/dia administrado em infusão contínua ou administração em bolus dividido seja iniciado em ambos os braços do estudo se a meta hemodinâmica do paciente não for alcançada apesar do dose de norepinefrina ou epinefrina ≥ 0,25 mcg/kg/min pelo menos 4 horas após o início dos vasopressores conforme recomendado pela diretriz. O medicamento do estudo em cada braço será descontinuado assim que uma hidrocortisona aberta for iniciada. A glicemia capilar ou venosa será testada pelo menos a cada 6 horas durante 2 dias e depois pelo menos uma vez ao dia ou mais conforme apropriado durante os primeiros 7 dias como parte do protocolo do estudo.

A alocação do grupo não será cegada por solicitação dos médicos responsáveis ​​pelo tratamento ou dos investigadores principais se o paciente desenvolver uma das seguintes condições: emergências hiperglicêmicas, hipoglicemia ou hemorragia gastrointestinal ativa dentro de 7 dias após a randomização, hipotensão indiferenciada ou suspeita de insuficiência adrenal dentro de 72 horas após a interrupção do medicamento do estudo e condições relacionadas à hidrocortisona que os médicos assistentes consideram prejudiciais ou potencialmente prejudiciais aos pacientes.

O protocolo do estudo será encerrado se emergências hiperglicêmicas ou hemorragia gastrointestinal ativa se desenvolverem durante o recebimento do medicamento do estudo. Os investigadores ou o médico assistente também podem interromper o medicamento do estudo por razões de segurança a qualquer momento.

ANÁLISE ESTATÍSTICA Os dados serão analisados ​​​​de acordo com o princípio de intenção de tratar para a análise primária. O grupo EH será comparado com o grupo de cuidados habituais para a análise principal dos resultados primários e secundários. Os resultados contínuos serão comparados usando um teste t independente ou o teste U de Mann-Whitney, conforme apropriado. O resultado será relatado como uma diferença absoluta com um intervalo de confiança (IC) correspondente de 95%. O teste qui-quadrado ou exato de Fisher será empregado conforme apropriado para comparar resultados binários. Análises de regressão multivariada também serão realizadas para os desfechos primários e secundários ajustados para possíveis fatores de confusão. Fatores potenciais serão testados e selecionados como confundidores para o modelo quando o valor de p for inferior a 0,2 na análise univariada. O resultado será relatado como OR ajustado (aOR) com IC de 95%. Para todas as análises estatísticas, um valor p inferior a 0,05 é considerado estatisticamente significativo, salvo definição em contrário.

Análises de subgrupos pré-especificadas serão conduzidas com base na hipótese de que pacientes com biomarcadores inflamatórios mais elevados se beneficiariam mais com a hidrocortisona precoce. O valor mediano de cada biomarcador inflamatório e nível de cortisol serão usados ​​​​como valores de corte para as exposições (grupos de biomarcadores inflamatórios altamente elevados versus baixos). As análises de subgrupos serão realizadas utilizando modelos de regressão logística multivariável ajustados para fatores de confusão com termos de interação. O resultado será relatado como OR ajustado (aOR) com IC 95% para cada biomarcador inflamatório.

Uma única análise provisória para monitoramento de risco e segurança será realizada após um recrutamento total de 115 pacientes (50% do tamanho total da amostra). Um nível de significância de 0,001 é selecionado como regra de parada para danos, com base no método Haybittle-Peto. O ensaio será interrompido precocemente se houver uma taxa significativamente maior de mortalidade em 28 dias no nível de significância ≤ 0,001.