脓毒症早期静脉注射氢化可的松 (EARL-HYDRO)

入组和随机分组 一旦患者符合资格标准，治疗医生将通知一名研究研究者邀请患者或法律代表参加研究。 随机分组前将获得书面知情同意书。 每位患者将按照连续入组人数以 1:1 的比例随机分配接受早期静脉注射低剂量氢化可的松（EH 组）或标准治疗。 随机化是由不涉及患者入组和评估的研究者使用计算机生成的 4 组排列序列进行的。 其他研究者、患者或其代表以及治疗医生都对分组情况不知情。 患者可以随时以任何理由退出研究。 出于安全原因，研究者或治疗医生也可以随时将患者退出研究。

研究方案和干预措施 在随机分组时从两组患者中抽取血液，检测基线白细胞介素 6、白细胞介素 10、肿瘤坏死因子、降钙素原、C 反应蛋白和皮质醇水平。 所有患者都将接受脓毒症休克的标准治疗和检查，包括标准实验室分析、抗生素、感染源控制、静脉注射晶体液、血管升压药和器官支持，按照治疗医生根据“拯救脓毒症运动：脓毒症和脓毒症管理国际指南”的指示进行。败血性休克 2021。

研究药物（低剂量氢化可的松与安慰剂）将由未参与该研究的药剂师根据连续入组人数来制备。 研究药物将包装在相同的容器中，并标有连续的注册编号。 随机化后，研究药物将由未参与研究的护士尽快给药。 早期氢化可的松（EH）组先静脉推注氢化可的松50mg溶于10ml生理盐水，然后200mg氢化可的松溶于100ml生理盐水，24小时内持续静脉滴注，连续2次。连续几天（第 1 天总计 250 mg，第 2 天总计 200 mg）。 标准护理组先推注生理盐水10ml，然后24小时内连续静脉滴注100ml生理盐水，连续2天作为假手术对照。 完成研究药物2天后，将停用研究药物，无需逐渐减量。

如果尽管患者的血流动力学目标仍未达到，建议两个研究组均开始静脉推注开放标签 50 mg 氢化可的松，然后静脉推注 200 mg/天，连续输注或分次推注给药。按照指南建议，在开始使用血管加压药后至少 4 小时，去甲肾上腺素或肾上腺素的剂量≥ 0.25 mcg/kg/min。 一旦开始使用开放标签氢化可的松，每组的研究药物将停止。 作为研究方案的一部分，将在 2 天内至少每 6 小时检测一次毛细血管或静脉血糖，然后在前 7 天内每天至少检测一次或多次（视情况而定）。

如果患者出现以下情况之一，则根据治疗医生或主要研究者的要求，分组将采用非盲法：随机分组后 7 天内出现高血糖紧急情况、低血糖或活动性胃肠道出血，72 小时内出现不明原因低血压或疑似肾上腺功能不全停止研究药物后，以及治疗医生担心对患者有害或潜在有害的与氢化可的松相关的病症。

如果在接受研究药物期间出现高血糖紧急情况或活动性胃肠道出血，研究方案将终止。 出于安全原因，研究者或治疗医生也可以随时停止研究药物。

统计分析 数据将根据初步分析的意向治疗原则进行分析。 EH 组将与常规护理组进行比较，主要分析主要结局和次要结局。 将酌情使用独立 t 检验或曼-惠特尼 U 检验来比较连续结果。 结果将报告为具有相应 95% 置信区间 (CI) 的绝对差异。 将酌情采用卡方或费舍尔精确检验来比较二元结果。 还将对针对潜在混杂因素进行调整的主要和次要结果进行多变量回归分析。 当单变量分析中 p 值小于 0.2 时，将测试潜在因素并选择作为模型的混杂因素。 结果将报告为调整 OR (aOR)，CI 为 95%。 对于所有统计分析，除非另有定义，否则小于 0.05 的 p 值被认为具有统计显着性。

将基于以下假设进行预先指定的亚组分析：具有较高炎症生物标志物的患者将从早期氢化可的松中获益更多。 每个炎症生物标志物和皮质醇水平的中值将用作暴露的截止值（高炎症生物标志物组与低炎症生物标志物组）。 将使用针对交互项的混杂因素进行调整的多变量逻辑回归模型进行亚组分析。 结果将报告为调整 OR (aOR)，每种炎症生物标志物的 CI 为 95%。

在总共招募 115 名患者（占总样本量的 50%）后，将进行一次风险监测和安全性中期分析。 根据 Haybitttle-Peto 方法，选择 0.001 的显着性水平作为伤害停止规则。 如果28天死亡率显着高于≤0.001，则试验将提前停止。