Hydrocortisone intraveineuse précoce dans le sepsis

INSCRIPTION ET RANDOMISATION Une fois que les patients répondent aux critères d'éligibilité, les médecins traitants informeront l'un des enquêteurs de l'étude d'inviter les patients ou les représentants légaux à participer à l'étude. Un consentement éclairé écrit sera obtenu avant la randomisation. Chaque patient sera assigné au hasard dans un rapport de 1 : 1 selon les numéros d'inscription séquentiels pour recevoir de l'hydrocortisone intraveineuse précoce à faible dose (le groupe EH) ou des soins standard. La randomisation est effectuée à l'aide d'une séquence générée par ordinateur dans le bloc permuté de 4 par l'investigateur qui n'implique pas le recrutement et l'évaluation des patients. Les autres enquêteurs, les patients ou leurs représentants et les médecins traitants ne connaissent pas la répartition des groupes. Les patients peuvent se retirer de l'étude à tout moment pour quelque raison que ce soit. Les enquêteurs ou le médecin traitant peuvent également retirer à tout moment les patients de l'étude pour des raisons de sécurité.

PROTOCOLE D'ÉTUDE ET INTERVENTIONS Du sang sera prélevé sur les patients des deux groupes au moment de la randomisation pour les niveaux de base d'interleukine-6, d'interleukine-10, de facteur de nécrose tumorale, de procalcitonine, de protéine C-réactive et de cortisol. Tous les patients recevront un traitement et une investigation standard pour le choc septique, y compris des analyses de laboratoire standard, des antibiotiques, un contrôle de la source de l'infection, des cristalloïdes intraveineux, des vasopresseurs et un soutien des organes selon les directives des médecins traitants selon la campagne Surviving Sepsis : Directives internationales pour la gestion du sepsis et Choc septique 2021.

Le médicament à l'étude (hydrocortisone à faible dose versus placebo) sera préparé par un pharmacien qui n'a aucun rôle dans l'étude, selon les numéros d'inscription séquentiels. Les médicaments à l'étude seront conditionnés dans des conteneurs identiques étiquetés avec des numéros d'inscription séquentiels. Après randomisation, les médicaments à l'étude seront administrés dès que possible par les infirmières qui n'ont aucun rôle dans l'étude. Pour le groupe hydrocortisone précoce (EH), 50 mg d'hydrocortisone dans 10 ml de solution saline normale seront administrés en bolus intraveineux, puis 200 mg d'hydrocortisone dans 100 ml de solution saline normale seront administrés en perfusion intraveineuse continue en 24 heures pendant 2 jours consécutifs (total 250 mg le jour 1 et 200 mg le jour 2). Pour le groupe de soins standard, un bolus de 10 ml de solution saline normale sera administré, puis 100 ml de solution saline normale seront administrés en perfusion intraveineuse continue en 24 heures pendant 2 jours consécutifs à titre de contrôle fictif. Une fois le traitement des médicaments à l'étude terminé pendant 2 jours, le médicament à l'étude sera arrêté sans diminution.

Il est suggéré d'instaurer une dose ouverte de 50 mg d'hydrocortisone administrée en bolus intraveineux, suivie de 200 mg/jour d'hydrocortisone intraveineuse administrée en perfusion continue ou en bolus divisé dans les deux bras de l'étude si l'objectif hémodynamique du patient n'est pas atteint malgré le dose de noradrénaline ou d'épinéphrine ≥ 0,25 mcg/kg/min au moins 4 heures après le début des vasopresseurs, comme recommandé par la directive. Le médicament à l'étude dans chaque bras sera interrompu une fois qu'une hydrocortisone en ouvert sera initiée. La glycémie capillaire ou veineuse sera testée au moins toutes les 6 heures pendant 2 jours puis au moins une fois par jour ou plus selon le cas pendant les 7 premiers jours dans le cadre du protocole d'étude.

L'attribution des groupes sera levée en aveugle à la demande des médecins traitants ou des chercheurs principaux si le patient développe l'une des affections suivantes : urgences hyperglycémiques, hypoglycémie ou hémorragie gastro-intestinale active dans les 7 jours suivant la randomisation, hypotension indifférenciée ou suspicion d'insuffisance surrénalienne dans les 72 heures. après l'arrêt du médicament à l'étude et les conditions liées à l'hydrocortisone que les médecins traitants considèrent comme nocives ou potentiellement nocives pour les patients.

Le protocole d'étude sera terminé si des urgences hyperglycémiques ou une hémorragie gastro-intestinale active se développent pendant la réception du médicament à l'étude. Les enquêteurs ou le médecin traitant peuvent également arrêter le médicament à l'étude pour des raisons de sécurité à tout moment.

ANALYSE STATISTIQUE Les données seront analysées selon un principe en intention de traiter pour l'analyse primaire. Le groupe EH sera comparé au groupe de soins habituels pour l'analyse principale des résultats principaux et secondaires. Les résultats continus seront comparés à l'aide d'un test t indépendant ou du test Mann-Whitney U, selon le cas. Le résultat sera rapporté sous forme de différence absolue avec un intervalle de confiance (IC) correspondant à 95 %. Le test exact du chi carré ou de Fisher sera utilisé, selon le cas, pour comparer les résultats binaires. Des analyses de régression multivariées seront également effectuées pour les résultats primaires et secondaires ajustés pour les facteurs de confusion potentiels. Les facteurs potentiels seront testés et sélectionnés comme facteurs de confusion pour le modèle lorsque la valeur p est inférieure à 0,2 dans l'analyse univariée. Le résultat sera rapporté sous forme de OR ajusté (aOR) avec un IC à 95 %. Pour toutes les analyses statistiques, une valeur p inférieure à 0,05 est considérée comme statistiquement significative, sauf définition contraire.

Des analyses de sous-groupes prédéfinis seront menées sur la base de l'hypothèse selon laquelle les patients présentant des biomarqueurs inflammatoires plus élevés bénéficieraient davantage de l'hydrocortisone précoce. La valeur médiane de chaque biomarqueur inflammatoire et niveau de cortisol sera utilisée comme valeurs seuil pour les expositions (groupes de biomarqueurs inflammatoires hautement élevés ou faibles). Les analyses de sous-groupes seront effectuées à l'aide de modèles de régression logistique multivariés ajustés pour les facteurs de confusion avec les termes d'interaction. Le résultat sera rapporté sous forme de OR ajusté (aOR) avec un IC à 95 % pour chaque biomarqueur inflammatoire.

Une seule analyse intermédiaire pour la surveillance des risques et la sécurité sera effectuée après un recrutement total de 115 patients (50 % de la taille totale de l'échantillon). Un niveau de signification de 0,001 est sélectionné comme règle d'arrêt des dommages, sur la base de la méthode Haybittle-Peto. L'essai sera arrêté prématurément s'il existe un taux de mortalité à 28 jours significativement plus élevé au niveau de signification ≤ 0,001.