Časný intravenózní hydrokortison při sepsi (EARL-HYDRO)

ZAŘAZENÍ A NÁHODNÉ ZAŘAZENÍ Jakmile pacienti splní kritéria způsobilosti, ošetřující lékaři oznámí jednomu z výzkumných pracovníků studie, aby pozval pacienty nebo zákonné zástupce k účasti ve studii. Před randomizací bude získán písemný informovaný souhlas. Každý pacient bude náhodně rozdělen v poměru 1:1 podle sekvenčního počtu zapsaných pacientů k časné intravenózní nízké dávce hydrokortizonu (skupina EH) nebo ke standardní péči. Randomizace se provádí pomocí počítačem generované sekvence v permutovaném bloku 4 výzkumným pracovníkem, který nezahrnuje zařazování a hodnocení pacientů. Ostatní vyšetřovatelé, pacienti nebo jejich zástupci a ošetřující lékaři jsou vůči skupinovému přiřazení zaslepeni. Pacienti mohou ze studie kdykoli odstoupit z jakéhokoli důvodu. Zkoušející nebo ošetřující lékař mohou také pacienty ze studie z bezpečnostních důvodů kdykoli stáhnout.

PROTOKOL STUDIE A INTERVENCE Pacientům v obou skupinách bude v době randomizace odebrána krev pro stanovení výchozích hodnot interleukinu-6, interleukinu-10, tumor nekrotizujícího faktoru, prokalcitoninu, C-reaktivního proteinu a kortizolu. Všichni pacienti dostanou standardní léčbu a vyšetření na septický šok včetně standardní laboratorní analýzy, antibiotik, kontroly zdroje infekce, intravenózních krystaloidů, vazopresorů a orgánové podpory podle pokynů ošetřujících lékařů podle kampaně Surviving Sepss Campaign: International Guidelines for Management of Sepss and Septický šok 2021.

Studovaný lék (nízká dávka hydrokortizonu versus placebo) připraví lékárník, který nemá ve studii žádnou roli, podle sekvenčních registračních čísel. Studované léky budou zabaleny v identických nádobách označených sekvenčními registračními čísly. Po randomizaci budou studované léky podávány co nejdříve sestrami, které nemají ve studii žádnou roli. U časné skupiny s hydrokortizonem (EH) bude podáno 50 mg hydrokortizonu v 10 ml normálního fyziologického roztoku jako intravenózní bolus, poté bude podáváno 200 mg hydrokortizonu ve 100 ml normálního fyziologického roztoku jako kontinuální intravenózní infuze za 24 hodin po dobu 2 po sobě jdoucích dnech (celkem 250 mg v den 1 a 200 mg v den 2). Skupině se standardní péčí bude podán bolus 10 ml normálního fyziologického roztoku, poté bude podáváno 100 ml normálního fyziologického roztoku jako kontinuální intravenózní infuze za 24 hodin po 2 po sobě jdoucí dny jako kontrolní kontrola. Po ukončení podávání studovaných léčiv po dobu 2 dnů bude studované léčivo přerušeno bez postupného snižování.

Otevřená 50 mg hydrokortizonu podávaná jako intravenózní bolus a následně intravenózní hydrokortison 200 mg/den podávaná formou kontinuální infuze nebo rozděleného bolusu se doporučuje zahájit v obou ramenech studie, pokud není dosaženo hemodynamického cíle pacienta navzdory dávka norepinefrinu nebo adrenalinu ≥ 0,25 mcg/kg/min alespoň 4 hodiny po zahájení vazopresorů podle doporučení směrnice. Studovaný lék v každém rameni bude vysazen, jakmile bude zahájena otevřená léčba hydrokortizonem. Glukóza v kapilární nebo žilní krvi bude testována alespoň každých 6 hodin po dobu 2 dnů, poté alespoň jednou denně nebo vícekrát podle potřeby po dobu prvních 7 dnů jako součást protokolu studie.

Rozdělení do skupin bude na žádost ošetřujících lékařů nebo hlavních zkoušejících odslepeno, pokud se u pacienta rozvine jeden z následujících stavů: naléhavá hyperglykemie, hypoglykémie nebo aktivní gastrointestinální krvácení do 7 dnů po randomizaci, nediferencovaná hypotenze nebo podezření na nedostatečnost nadledvin do 72 hodin po vysazení studovaného léku a stavy související s hydrokortisonem, o kterých se ošetřující lékaři domnívají, že jsou škodlivé nebo potenciálně škodlivé pro pacienty.

Protokol studie bude ukončen, pokud se během podávání studovaného léku vyvinou mimořádné hyperglykemické stavy nebo aktivní gastrointestinální krvácení. Zkoušející nebo ošetřující lékař mohou také kdykoli přestat studované léčivo z bezpečnostních důvodů.

STATISTICKÁ ANALÝZA Data budou analyzována podle principu „intention-to-treat“ pro primární analýzu. Skupina EH bude porovnána s obvyklou pečovatelskou skupinou pro hlavní analýzu primárních výsledků a sekundárních výsledků. Průběžné výsledky budou porovnávány pomocí nezávislého t-testu nebo Mann-Whitneyho U testu podle potřeby. Výsledek bude uveden jako absolutní rozdíl s odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti (CI). Chí-kvadrát nebo Fisherův exaktní test bude použit jako vhodný pro porovnání binárních výsledků. Mnohorozměrné regresní analýzy budou také provedeny pro primární a sekundární výsledky upravené o potenciální zmatky. Pokud je p-hodnota menší než 0,2 v jednorozměrné analýze, budou testovány a vybrány potenciální faktory jako zmatky pro model. Výsledek bude hlášen jako upravený OR (aOR) s 95% CI. Pro všechny statistické analýzy se p-hodnota menší než 0,05 považuje za statisticky významnou, pokud není definováno jinak.

Předem specifikované analýzy podskupin budou provedeny na základě hypotézy, že pacienti s vyššími zánětlivými biomarkery by měli větší prospěch z časného hydrokortizonu. Střední hodnota každého zánětlivého biomarkeru a hladina kortizolu budou použity jako hraniční hodnoty pro expozice (skupiny s vysoce zvýšenými a nízkými zánětlivými biomarkery). Analýzy podskupin budou provedeny pomocí multivariabilních logistických regresních modelů upravených o zmatky s interakčními pojmy. Výsledek bude uveden jako upravený OR (aOR) s 95% CI pro každý zánětlivý biomarker.

Po celkovém náboru 115 pacientů (50 % z celkové velikosti vzorku) bude provedena jediná prozatímní analýza pro monitorování rizik a bezpečnost. Hladina významnosti 0,001 je zvolena jako pravidlo pro zastavení poškození na základě Haybittle-Peto metody. Studie bude předčasně zastavena, pokud je významně vyšší míra 28denní mortality na hladině významnosti ≤ 0,001.