Tidlig intravenøs hydrocortison ved sepsis (EARL-HYDRO)

TILMELDING OG RANDOMISERING Når patienterne opfylder berettigelseskriterierne, vil de behandlende læger give en af ​​undersøgelsens efterforskere besked om at invitere patienterne eller de juridiske repræsentanter til at deltage i undersøgelsen. Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke før randomisering. Hver patient vil blive tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 af de sekventielle tilmeldingstal til at modtage tidlig intravenøs lavdosis hydrocortison (EH-gruppen) eller standardbehandling. Randomisering udføres ved hjælp af en computergenereret sekvens i den permuterede blok af 4 af investigatoren, som ikke involverer patientindskrivning og vurdering. De andre efterforskere, patienterne eller deres repræsentanter og de behandlende læger er alle blinde for gruppeopgaven. Patienter kan til enhver tid trække sig fra undersøgelsen af ​​en hvilken som helst årsag. Efterforskerne eller den behandlende læge kan også til enhver tid trække patienterne ud af undersøgelsen af ​​sikkerhedsmæssige årsager.

UNDERSØGELSESPROTOKOL OG INTERVENTIONER Der vil blive udtaget blod fra patienterne i begge grupper på randomiseringstidspunktet for basislinjeinterleukin-6, interleukin-10, tumornekrosefaktor, procalcitonin, C-reaktivt protein og cortisolniveauer. Alle patienter vil modtage standardbehandling og undersøgelse for septisk shock, herunder standard laboratorieanalyse, antibiotika, infektionskildekontrol, intravenøse krystalloider, vasopressorer og organstøtte som anvist af de behandlende læger i henhold til Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis og Septisk chok 2021.

Studielægemidlet (lavdosis hydrocortison versus placebo) vil blive tilberedt af en farmaceut, som ikke har nogen rolle i undersøgelsen, ifølge de sekventielle tilmeldingsnumre. Studielægemidlerne vil blive pakket i identiske beholdere mærket med sekventielle tilmeldingsnumre. Efter randomisering vil undersøgelsesmidlerne blive administreret hurtigst muligt af de sygeplejersker, som ikke har nogen rolle i undersøgelsen. For den tidlige hydrocortison (EH) gruppe vil 50 mg hydrocortison i 10 ml normal saltvand blive givet som en intravenøs bolus, derefter vil 200 mg hydrocortison i 100 ml normal saltvand blive givet som kontinuerlig intravenøs infusion i 24 timer i 2 på hinanden følgende dage (i alt 250 mg på dag 1 og 200 mg på dag 2). Til standardbehandlingsgruppen vil der blive givet en bolus på 10 ml normal saltvand, derefter vil 100 ml normal saltvand blive givet som kontinuerlig intravenøs infusion i 24 timer i 2 på hinanden følgende dage som en falsk kontrol. Efter afslutning af undersøgelseslægemidlerne i 2 dage, vil undersøgelseslægemidlet blive afbrudt uden nedtrapning.

En åben 50 mg hydrocortison givet som en intravenøs bolus efterfulgt af intravenøs hydrocortison 200 mg/dag givet som kontinuerlig infusion eller delt bolusadministration foreslås påbegyndt i begge undersøgelsesarme, hvis det hæmodynamiske mål for patienten ikke nås på trods af dosis af noradrenalin eller epinephrin ≥ 0,25 mcg/kg/min mindst 4 timer efter påbegyndelse af vasopressorerne som anbefalet af retningslinjen. Studielægemidlet i hver arm vil blive afbrudt, når en åben hydrocortison er påbegyndt. Kapillær- eller venøs blodsukker vil blive testet mindst hver 6. time i 2 dage og derefter mindst én gang dagligt eller mere efter behov i de første 7 dage som en del af undersøgelsesprotokollen.

Gruppetildelingen vil blive afblændet efter anmodning fra de behandlende læger eller hovedforskerne, hvis patienten udvikler en af ​​følgende tilstande: hyperglykæmiske nødsituationer, hypoglykæmi eller aktiv gastrointestinal blødning inden for 7 dage efter randomisering, udifferentieret hypotension eller mistanke om binyrebarkinsufficiens inden for 72 timer efter ophør af undersøgelseslægemidlet og tilstande relateret til hydrocortison, som de behandlende læger vurderer er skadelige eller potentielt skadelige for patienterne.

Undersøgelsesprotokollen vil blive afsluttet, hvis der udvikles hyperglykæmiske nødsituationer eller aktiv gastrointestinal blødning under modtagelse af undersøgelseslægemidlet. Efterforskerne eller den behandlende læge kan også til enhver tid stoppe undersøgelseslægemidlet af sikkerhedsmæssige årsager.

STATISTISK ANALYSE Data vil blive analyseret efter et intention-to-treat princip for den primære analyse. EH-gruppen vil blive sammenlignet med den sædvanlige plejegruppe til hovedanalysen af ​​de primære og sekundære resultater. Kontinuerlige resultater vil blive sammenlignet ved hjælp af en uafhængig t-test eller Mann-Whitney U-testen, alt efter hvad der er relevant. Resultatet vil blive rapporteret som en absolut forskel med et tilsvarende 95 % konfidensinterval (CI). Chi-kvadrat- eller Fisher-eksakte test vil blive anvendt efter behov til at sammenligne binære resultater. Multivariate regressionsanalyser vil også blive udført for de primære og sekundære resultater justeret for potentielle konfoundere. Potentielle faktorer vil blive testet og udvalgt som confoundere for modellen, når p-værdien er mindre end 0,2 i den univariate analyse. Resultatet vil blive rapporteret som justeret OR (aOR) med 95 % CI. For alle statistiske analyser anses en p-værdi på mindre end 0,05 for statistisk signifikant, medmindre andet er defineret.

Præspecificerede undergruppeanalyser vil blive udført baseret på hypotesen om, at patienter med højere inflammatoriske biomarkører ville have større gavn af tidlig hydrocortison. Medianværdien af ​​hver inflammatorisk biomarkør og cortisolniveau vil blive brugt som cut-off værdier for eksponeringerne (højt forhøjede versus lavt inflammatoriske biomarkørgrupper). Undergruppeanalyser vil blive udført ved hjælp af multivariable logistiske regressionsmodeller justeret for konfoundere med interaktionsudtryk. Resultatet vil blive rapporteret som justeret OR (aOR) med 95 % CI for hver inflammatorisk biomarkør.

En enkelt foreløbig analyse til risikoovervågning og sikkerhed vil blive udført efter en samlet rekruttering af 115 patienter (50 % af den samlede stikprøvestørrelse). Et signifikansniveau på 0,001 er valgt som en stopregel for skade, baseret på Haybittle-Peto-metoden. Forsøget vil blive stoppet tidligt, hvis der er en signifikant højere rate af 28-dages dødelighed ved signifikansniveauet ≤ 0,001.