Varhainen suonensisäinen hydrokortisoni sepsiksessä

ILMOITTAUTUMINEN JA SATUNNAISUUS Kun potilaat täyttävät kelpoisuusvaatimukset, hoitavat lääkärit ilmoittavat yhdelle tutkimuksen tutkijoista, jotta he kutsuvat potilaat tai lailliset edustajat osallistumaan tutkimukseen. Ennen satunnaistamista hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus. Jokainen potilas jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 peräkkäisten ilmoittautumisnumeroiden mukaan saamaan varhaista suonensisäistä pieniannoksista hydrokortisonia (EH-ryhmä) tai tavanomaista hoitoa. Satunnaistuksen suorittaa tietokoneella luotu sekvenssi permutoidussa lohkossa 4 tutkijalla, joka ei sisällä potilaan rekisteröintiä ja arviointia. Muut tutkijat, potilaat tai heidän edustajansa sekä hoitavat lääkärit ovat kaikki sokeita ryhmätehtävälle. Potilaat voivat keskeyttää tutkimuksen mistä tahansa syystä milloin tahansa. Myös tutkijat tai hoitava lääkäri voivat turvallisuussyistä peruuttaa potilaan tutkimuksesta milloin tahansa.

TUTKIMUSPROTOKOLLA JA TUTKIMUKSET Veri otetaan molempien ryhmien potilailta satunnaistamisen yhteydessä interleukiini-6-, interleukiini-10-, tuumorinekroositekijä-, prokalsitoniini-, C-reaktiivinen proteiini- ja kortisolitasojen suhteen. Kaikki potilaat saavat septisen shokin tavanomaista hoitoa ja tutkimusta, mukaan lukien standardilaboratorioanalyysit, antibiootit, infektiolähteiden hallinnan, suonensisäiset kristalloidit, vasopressorit ja elintuen hoitavien lääkäreiden ohjeiden mukaisesti Selviytyvä sepsis -kampanjan: Kansainvälisten sepsiksen hallintaohjeiden ja Septinen shokki 2021.

Tutkimuslääkkeen (pieni annos hydrokortisoni vs. lumelääke) valmistaa apteekkihenkilökunta, jolla ei ole roolia tutkimuksessa, peräkkäisten ilmoittautumisnumeroiden mukaan. Tutkimuslääkkeet pakataan identtisiin astioihin, joissa on peräkkäiset rekisteröintinumerot. Satunnaistamisen jälkeen tutkimuslääkkeet antavat mahdollisimman pian sairaanhoitajat, joilla ei ole roolia tutkimuksessa. Varhaisen hydrokortisoni (EH) ryhmälle annetaan 50 mg hydrokortisonia 10 ml:ssa normaalia suolaliuosta suonensisäisenä boluksena, sitten 200 mg hydrokortisonia 100 ml:ssa normaalia suolaliuosta jatkuvana suonensisäisenä infuusiona 24 tunnin kuluessa 2 peräkkäisinä päivinä (yhteensä 250 mg päivänä 1 ja 200 mg päivänä 2). Normaalihoitoryhmälle annetaan 10 ml:n bolus normaalia suolaliuosta ja sitten 100 ml normaalia suolaliuosta jatkuvana suonensisäisenä infuusiona 24 tunnin aikana 2 peräkkäisenä päivänä valekontrollina. Kun tutkimuslääkkeitä on saatu päätökseen 2 päivän ajan, tutkimuslääkkeen käyttö lopetetaan ilman kapenemista.

Avoin 50 mg hydrokortisonia, joka annetaan laskimonsisäisenä boluksena ja sen jälkeen suonensisäisenä hydrokortisonia 200 mg/vrk jatkuvana infuusiona tai jaettuna boluksena, suositellaan aloitettavaksi molemmissa tutkimusryhmissä, jos potilaan hemodynaamista tavoitetta ei saavuteta noradrenaliinin tai adrenaliinin annos ≥ 0,25 mcg/kg/min vähintään 4 tuntia vasopressoreiden aloittamisen jälkeen ohjeen suositusten mukaisesti. Tutkimuslääke kummassakin haarassa lopetetaan, kun avoin hydrokortisonihoito aloitetaan. Kapillaari- tai laskimoveren glukoosi testataan vähintään 6 tunnin välein 2 päivän ajan ja sitten vähintään kerran päivässä tai useammin ensimmäisen 7 päivän ajan osana tutkimusprotokollaa.

Ryhmäjako poistetaan hoitavien lääkäreiden tai päätutkijoiden pyynnöstä, jos potilaalle kehittyy jokin seuraavista tiloista: hyperglykeemiset hätätilanteet, hypoglykemia tai aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto 7 päivän sisällä satunnaistamisen jälkeen, erittelemätön hypotensio tai epäilty lisämunuaisten vajaatoiminta 72 tunnin sisällä tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen sekä hydrokortisoniin liittyvät sairaudet, joita hoitavat lääkärit pitävät potilaille haitallisina tai mahdollisesti haitallisina.

Tutkimusprotokolla lopetetaan, jos tutkimuslääkkeen saamisen aikana kehittyy hyperglykeemisiä hätätilanteita tai aktiivista maha-suolikanavan verenvuotoa. Myös tutkijat tai hoitava lääkäri voivat turvallisuussyistä keskeyttää tutkimuslääkkeen käytön milloin tahansa.

TILASTOANALYYSI Tiedot analysoidaan ensisijaisen analyysin käsittelytarkoitusperiaatteen mukaisesti. EH-ryhmää verrataan tavanomaiseen hoitoryhmään ensisijaisten ja toissijaisten tulosten pääanalyysissä. Jatkuvia tuloksia verrataan käyttämällä riippumatonta t-testiä tai Mann-Whitney U -testiä tarpeen mukaan. Tulos raportoidaan absoluuttisena erona vastaavalla 95 %:n luottamusvälillä (CI). Khin neliön tai Fisherin tarkkaa testiä käytetään tarpeen mukaan binääritulosten vertailuun. Monimuuttujaregressioanalyysit suoritetaan myös ensisijaisille ja toissijaisille tuloksille, jotka on mukautettu mahdollisten sekaannusten mukaan. Potentiaaliset tekijät testataan ja valitaan mallin häiriötekijöiksi, kun p-arvo on alle 0,2 yksimuuttujaanalyysissä. Tulos raportoidaan oikaistuna TAI (aOR) ja 95 % CI. Kaikissa tilastollisissa analyyseissä p-arvoa alle 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä, ellei toisin määritellä.

Ennalta määritellyt alaryhmäanalyysit tehdään hypoteesin perusteella, että potilaat, joilla on korkeammat tulehdukselliset biomarkkerit, hyötyisivät enemmän varhaisesta hydrokortisonista. Kunkin tulehduksellisen biomarkkerin ja kortisolitason mediaaniarvoa käytetään altistumisen raja-arvoina (erittäin kohonneet vs. matalat tulehdukselliset biomarkkeriryhmät). Alaryhmäanalyysit suoritetaan käyttämällä monimuuttujalogistisia regressiomalleja, jotka on mukautettu vuorovaikutustermien hämmennyksiin. Tulos raportoidaan säädettynä OR:na (aOR), jonka luottamusväli on 95 % kullekin tulehdukselliselle biomarkkerille.

Yksittäinen välianalyysi riskien seurannasta ja turvallisuudesta tehdään, kun 115 potilasta on rekrytoitu (50 % otoksesta). Haittojen pysäytyssäännöksi valitaan merkitsevyystaso 0,001 Haybittle-Peton menetelmän perusteella. Koe lopetetaan aikaisin, jos 28 päivän kuolleisuus on merkittävästi korkeampi merkitsevyystasolla ≤ 0,001.