Tidig intravenös hydrokortison vid sepsis (EARL-HYDRO)

REGISTRERING OCH RANDOMISERING När patienterna uppfyller behörighetskriterierna kommer de behandlande läkarna att meddela en av studiens utredare att bjuda in patienterna eller de juridiska representanterna att delta i studien. Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas före randomisering. Varje patient kommer att tilldelas slumpmässigt i ett 1:1-förhållande av de sekventiella registreringsnumren för att få tidig intravenös lågdos hydrokortison (EH-gruppen) eller standardvård. Randomisering utförs med hjälp av en datorgenererad sekvens i det permuterade blocket av 4 av utredaren som inte involverar patientregistrering och bedömning. De andra utredarna, patienterna eller deras representanter och de behandlande läkarna är alla blinda för gruppuppdraget. Patienter kan när som helst dra sig ur studien av vilken anledning som helst. Utredarna eller den behandlande läkaren kan också när som helst dra tillbaka patienterna från studien av säkerhetsskäl.

STUDIEPROTOKOLL OCH INTERVENTIONER Blod kommer att tas från patienterna i båda grupperna vid tidpunkten för randomiseringen för baslinjenivåer av interleukin-6, interleukin-10, tumörnekrosfaktor, prokalcitonin, C-reaktivt protein och kortisol. Alla patienter kommer att få standardbehandling och utredning för septisk chock inklusive standardlaboratorieanalys, antibiotika, kontroll av infektionskällor, intravenösa kristalloider, vasopressorer och organstöd enligt anvisningar från de behandlande läkarna enligt Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis och Septisk chock 2021.

Studieläkemedlet (lågdos hydrokortison kontra placebo) kommer att beredas av en farmaceut som inte har någon roll i studien, enligt de sekventiella registreringsnumren. Studieläkemedlen kommer att förpackas i identiska behållare märkta med sekventiella registreringsnummer. Efter randomisering kommer studieläkemedlen att administreras så snart som möjligt av de sjuksköterskor som inte har någon roll i studien. För den tidiga hydrokortisongruppen (EH) kommer 50 mg hydrokortison i 10 ml normal koksaltlösning att ges som en intravenös bolus, därefter kommer 200 mg hydrokortison i 100 ml normal koksaltlösning att ges som kontinuerlig intravenös infusion på 24 timmar i 2 dagar i följd (totalt 250 mg dag 1 och 200 mg dag 2). För standardvårdsgruppen kommer en bolus på 10 ml normal koksaltlösning att ges, därefter kommer 100 ml normal koksaltlösning att ges som kontinuerlig intravenös infusion inom 24 timmar under 2 på varandra följande dagar som en skenkontroll. Efter avslutad studieläkemedel i 2 dagar kommer studieläkemedlet att avbrytas utan nedtrappning.

En öppen 50 mg hydrokortison givet som en intravenös bolus följt av intravenös hydrokortison 200 mg/dag givet som kontinuerlig infusion eller delad bolusadministrering föreslås påbörjas i båda studiearmarna om det hemodynamiska målet för patienten inte uppnås trots dos av noradrenalin eller adrenalin ≥ 0,25 mcg/kg/min minst 4 timmar efter initiering av vasopressorerna enligt anvisningarna. Studieläkemedlet i varje arm kommer att avbrytas när en öppen hydrokortison påbörjas. Kapillärt eller venöst blodsocker kommer att testas minst var 6:e ​​timme under 2 dagar och sedan minst en gång dagligen eller mer som är lämpligt under de första 7 dagarna som en del av studieprotokollet.

Grupptilldelningen kommer att avblindas på begäran av de behandlande läkarna eller huvudutredarna om patienten utvecklar något av följande tillstånd: hyperglykemiska nödsituationer, hypoglykemi eller aktiv gastrointestinal blödning inom 7 dagar efter randomisering, odifferentierad hypotoni eller misstänkt binjurebarksvikt inom 72 timmar efter upphörande av studieläkemedlet, och tillstånd relaterade till hydrokortison som de behandlande läkarna anser vara skadliga eller potentiellt skadliga för patienterna.

Studieprotokollet kommer att avslutas om hyperglykemiska nödsituationer eller aktiv gastrointestinal blödning utvecklas under mottagning av studieläkemedlet. Utredarna eller den behandlande läkaren kan också när som helst avbryta studieläkemedlet av säkerhetsskäl.

STATISTISK ANALYS Data kommer att analyseras enligt en intention-to-treat-princip för den primära analysen. EH-gruppen kommer att jämföras mot den vanliga vårdgruppen för huvudanalysen av primära och sekundära utfall. Kontinuerliga resultat kommer att jämföras med hjälp av ett oberoende t-test eller Mann-Whitney U-testet beroende på vad som är lämpligt. Resultatet kommer att rapporteras som en absolut skillnad med motsvarande 95 % konfidensintervall (KI). Chi-kvadrat- eller Fishers exakta test kommer att användas efter behov för att jämföra binära resultat. Multivariata regressionsanalyser kommer också att utföras för de primära och sekundära resultaten justerade för potentiella konfounders. Potentiella faktorer kommer att testas och väljas som confounders för modellen när p-värdet är mindre än 0,2 i den univariata analysen. Resultatet kommer att rapporteras som justerad OR (aOR) med 95 % KI. För alla statistiska analyser anses ett p-värde på mindre än 0,05 vara statistiskt signifikant om inte annat definieras.

Fördefinierade undergruppsanalyser kommer att genomföras utifrån hypotesen att patienter med högre inflammatoriska biomarkörer skulle ha större nytta av tidigt hydrokortison. Medianvärdet för varje inflammatorisk biomarkör och kortisolnivå kommer att användas som gränsvärden för exponeringarna (högt förhöjda kontra låga inflammatoriska biomarkörgrupper). Subgruppsanalyser kommer att utföras med hjälp av multivariabla logistiska regressionsmodeller justerade för konfounders med interaktionstermer. Resultatet kommer att rapporteras som justerad OR (aOR) med 95 % CI för varje inflammatorisk biomarkör.

En enskild interimsanalys för riskövervakning och säkerhet kommer att utföras efter en total rekrytering av 115 patienter (50 % av den totala urvalsstorleken). En signifikansnivå på 0,001 väljs som en stoppregel för skada, baserat på Haybittle-Peto-metoden. Försöket kommer att stoppas tidigt om det finns en signifikant högre 28-dagarsmortalitet vid signifikansnivån ≤ 0,001.