Tidlig intravenøs hydrokortison ved sepsis (EARL-HYDRO)

PÅMELDING OG RANDOMISERING Så snart pasientene oppfyller kvalifikasjonskriteriene, vil behandlende lege varsle en av studiens etterforskere om å invitere pasientene eller de juridiske representantene til å delta i studien. Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet før randomisering. Hver pasient vil bli tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 etter sekvensielle registreringstall for å motta tidlig intravenøs lavdose hydrokortison (EH-gruppen) eller standardbehandling. Randomisering utføres ved hjelp av en datamaskingenerert sekvens i den permuterte blokken på 4 av etterforskeren som ikke involverer pasientregistrering og vurdering. De andre etterforskerne, pasientene eller deres representanter, og de behandlende legene er alle blinde for gruppeoppgaven. Pasienter kan når som helst trekke seg fra studien uansett årsak. Etterforskerne eller den behandlende legen kan også når som helst trekke pasientene fra studien av sikkerhetsgrunner.

STUDIEPROTOKOLL OG INTERVENSJONER Blod vil bli tappet fra pasientene i begge grupper ved randomiseringstidspunktet for baseline interleukin-6, interleukin-10, tumornekrosefaktor, prokalsitonin, C-reaktivt protein og kortisolnivåer. Alle pasienter vil motta standard behandling og undersøkelse for septisk sjokk inkludert standard laboratorieanalyse, antibiotika, infeksjonskildekontroll, intravenøse krystalloider, vasopressorer og organstøtte som anvist av behandlende legene i henhold til Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis og Septisk sjokk 2021.

Studiemedikamentet (lavdose hydrokortison versus placebo) vil bli tilberedt av en farmasøyt som ikke har noen rolle i studien, i henhold til de sekvensielle registreringstallene. Studiemedikamentene vil bli pakket i identiske beholdere merket med sekvensielle registreringsnumre. Etter randomisering vil studiemedikamentene bli administrert så snart som mulig av sykepleierne som ikke har noen rolle i studien. For tidlig hydrokortison (EH)-gruppen vil 50 mg hydrokortison i 10 ml normal saltvann gis som en intravenøs bolus, deretter vil 200 mg hydrokortison i 100 ml normal saltvann gis som kontinuerlig intravenøs infusjon i løpet av 24 timer i 2 påfølgende dager (totalt 250 mg på dag 1 og 200 mg på dag 2). For standardbehandlingsgruppen vil det gis en bolus på 10 ml normal saltvann, deretter gis 100 ml normal saltvann som kontinuerlig intravenøs infusjon i løpet av 24 timer i 2 påfølgende dager som en falsk kontroll. Etter fullføring av studiemedikamentene i 2 dager, vil studiemedikamentet seponeres uten nedtrapping.

En åpen 50 mg hydrokortison gitt som en intravenøs bolus etterfulgt av intravenøs hydrokortison 200 mg/dag gitt som kontinuerlig infusjon eller delt bolusadministrering foreslås å starte i begge studiearmene dersom pasientens hemodynamiske mål ikke nås til tross for dose av noradrenalin eller epinefrin ≥ 0,25 mcg/kg/min minst 4 timer etter oppstart av vasopressorene som anbefalt av retningslinjen. Studiemedikamentet i hver arm vil bli avbrutt så snart en åpen hydrokortison er initiert. Kapillært eller venøst ​​blodsukker vil bli testet minst hver 6. time i 2 dager, deretter minst en gang daglig eller mer etter behov for de første 7 dagene som en del av studieprotokollen.

Gruppetildelingen vil bli deaktivert på forespørsel fra behandlende leger eller hovedetterforskere hvis pasienten utvikler en av følgende tilstander: hyperglykemiske nødsituasjoner, hypoglykemi eller aktiv gastrointestinal blødning innen 7 dager etter randomisering, udifferensiert hypotensjon eller mistanke om binyrebarksvikt innen 72 timer etter seponering av studiemedikamentet, og tilstander knyttet til hydrokortison som behandlende leger mener er skadelig eller potensielt skadelig for pasientene.

Studieprotokollen vil bli avsluttet hvis hyperglykemiske nødsituasjoner eller aktiv gastrointestinal blødning utvikles under mottak av studiemedikamentet. Etterforskerne eller den behandlende legen kan også stoppe studiemedisinen av sikkerhetsgrunner når som helst.

STATISTISK ANALYSE Data vil bli analysert etter et intention-to-treat-prinsipp for primæranalysen. EH-gruppen vil bli sammenlignet med den vanlige omsorgsgruppen for hovedanalysen av primærutfall og sekundærutfall. Kontinuerlige resultater vil bli sammenlignet med en uavhengig t-test eller Mann-Whitney U-testen etter behov. Resultatet vil bli rapportert som en absolutt forskjell med et tilsvarende 95 % konfidensintervall (KI). Chi-kvadrat- eller Fisher-eksakte tester vil bli brukt etter behov for å sammenligne binære utfall. Multivariate regresjonsanalyser vil også bli utført for de primære og sekundære resultatene justert for potensielle konfoundere. Potensielle faktorer vil bli testet og valgt som konfoundere for modellen når p-verdien er mindre enn 0,2 i den univariate analysen. Resultatet vil bli rapportert som justert OR (aOR) med 95 % KI. For alle statistiske analyser anses en p-verdi på mindre enn 0,05 som statistisk signifikant med mindre annet er definert.

Prespesifiserte undergruppeanalyser vil bli utført basert på hypotesen om at pasienter med høyere inflammatoriske biomarkører vil ha større utbytte av tidlig hydrokortison. Medianverdien av hver inflammatorisk biomarkør og kortisolnivå vil bli brukt som grenseverdier for eksponeringene (høyt forhøyede versus lave inflammatoriske biomarkørgrupper). Undergruppeanalyser vil bli utført ved bruk av multivariable logistiske regresjonsmodeller justert for konfoundere med interaksjonsbegreper. Resultatet vil bli rapportert som justert OR (aOR) med 95 % KI for hver inflammatorisk biomarkør.

En enkelt interimsanalyse for risikoovervåking og sikkerhet vil bli utført etter en total rekruttering av 115 pasienter (50 % av den totale prøvestørrelsen). Et signifikansnivå på 0,001 er valgt som en stoppregel for skade, basert på Haybittle-Peto-metoden. Forsøket vil bli stanset tidlig dersom det er en signifikant høyere 28-dagers dødelighet ved signifikansnivået ≤ 0,001.