リファキシミンによるSIBO治療の補助としてのプロバイオティクスの有効性

研究者らは100人の参加者を研究に参加させる予定だ。 対照群は、SIBO（水素メタン検査陰性）およびNAFLD（CAP<248dB/m、TE<6.5kPa）のない健康な被験者（25人の被験者）で構成されます。 これらの患者の来院は1回のみで、その際、腹部超音波検査による腸間膜根部リンパ節の評価が行われ、生化学検査のために採血が行われるほか、腸管バリア完全性マーカーの測定のために血液と便も採取されます。

実験は2023年4月からSONOMED Medical Centerで実施される。 2025 年 4 月まで。

調査スキームによれば、プロジェクト期間中に合計 4 回の訪問が行われます。 各訪問時に計画される手順の概要を以下に示します。

表 1 研究のスキーム 訪問 1 (0 週目)

• 腸間膜根の超音波検査
• SWE エラストグラフィー、UGAP およびフィブロスキャン (NAFLD のサブグループを特定するための全員の検査)
• 処方箋の問題: Xifaxan 1200mg/d 14 日間 (3 パック、各 28 錠)
• ランダム化
• 薬物問題: 4腸溶性/プラセボ
• 栄養士による相談（低FODMAP食のステージ1の推奨事項の発行）
• 人体計測測定
• 採血
• 便サンプルの採取
• 病気に関するアンケートへの回答
• 栄養および身体活動に関するアンケートへの回答
• SIBO症状日記の発行

訪問 2 (6 週目)

• 腸間膜根の超音波検査、
• SWE エラストグラフィー + UGAP およびフィブロスキャン (NAFLD を含むサブグループ内)
• 栄養士による相談（低FODMAP食の管理）
• ダイエット第2ステージの実施
• 人体計測測定
• 採血
• 便サンプルの採取
• 病気に関するアンケートへの回答
• SIBO症状日記の発行

訪問 3 (12 週目)

• 腸間膜根の超音波検査
• SWE エラストグラフィー + UGAP およびフィブロスキャン (NAFLD を含むサブグループ内)
• 栄養士による相談（低FODMAP食の管理）。 ステージ3の実装
• 人体計測測定
• 採血
• 便サンプルの採取
• 病気に関するアンケートへの回答
• 水素メタン試験

フォローアップ（24週目）

• SWE エラストグラフィー + UGAP およびフィブロスキャン (NAFLD を含むサブグループ内)
• 人体計測測定
• 病気に関するアンケートへの回答

方法

1. 人体測定 身長、体重、腹囲の測定、タニタBC-545Nインピーダンススケールを使用した体組成分析は、すべての患者に対して絶食状態で行われます。

2. 静脈血の採取

   ａ．生化学検査（静脈血 15 ml、絶食） 対象となるすべての患者は、肝機能と代謝（AST、ALT、GGTP、トリグリセリド、総コレステロールおよびその HDL 画分を含む）を評価するための標準的な生化学検査パネルを受けます。 LDL、グルコース、HOMA-IR、CRP）。 すべての患者において、炎症誘発性サイトカイン (TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IFN-γ) の測定のために血清が確保され、保存されます。また、病理学的リンパ節を有する患者においては、炎症誘発性サイトカイン (TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IFN-γ) の測定のために血清が確保されます。線維形成指標 (TGF-β、TIMP-1、PIIINP、PINP、コラーゲン IV) および IgG4 抗体の分析。

   メタボローム分析 (非標的メタボローム、短鎖脂肪酸、トリメチルアミン、トリメチルアミンオキシド、インドキシル硫酸、トリプトファン異化産物) は、高性能液体に接続された飛行時間 (QTOF) 分析装置に接続された四重極質量分析計で実行されます。 AB Sciex のクロマトグラフ (UHPLC) - TripleTOF® 6600+。

   データ解析はメタボローム解析システムXCMSplusにより行われます。

   c.血液中の腸管バリア損傷マーカーの研究 (血餅あたり 4 ml の静脈血) 腸管バリア損傷の血漿指標は、対象となるすべての患者で測定されます: 腸管脂肪酸結合タンパク質 (I-FABP)、カルプロテクチン

   材料を準備する手順の説明:

   私。 採血後、約 30 ～ 60 分間放置します。 ii． 回転−３５００〜４０００ｒｐｍで５分間、 ｉｉｉ． 血清を抽出し、500μlのチューブ3～4本（標準1.5～2ml）に収集します（タンパク質ごとに1本のチューブ）。

3. 2 つの便サンプルの収集 各患者は、Forged キット (https://www.fecesvanger.nl/en_GB/c-2866881/product-info/) を使用して生物学的物質を収集するように求められます。 メタボロミクス検査と腸管バリア損傷マーカーの測定は、採取された便サンプルから実行されます。

   16S 配列の開発手順は、地球マイクロバイオーム プロジェクト中に使用されたプロトコルに従います。 バイオインフォマティクス分析は、QIIME ツールを使用して実行されます。 運用分類単位 (OTU、sOTU) は、2 つの代替方法 (パイプライン、アルゴリズム) を使用して決定されます。

   1. 糞便メタボロミクス検査 メタボロミクス分析 (非標的メタボローム、短鎖脂肪酸、トリメチルアミン、トリメチルアミンオキシド、インドキシル硫酸、トリプトファン異化物) は、高速分析装置に接続された飛行時間 (QTOF) 分析装置に接続された四重極質量分析計で実行されます。 - AB Sciex のパフォーマンス液体クロマトグラフ (UHPLC) - TripleTOF® 6600+。

      データ解析はメタボローム解析システムXCMSplusにより行われます。

   2. 糞便中の腸管バリア損傷マーカーの研究: IFAB-P、ゾヌリン、カルプロテクチン

4. アンケート:

   1. SIBO 関連の病気について I. SIBO 患者の症状日記 (付録 1) VAS スケールに基づく鼓腸の重症度の評価、および Bristol 便スケールに基づく排便の評価。 Visual Analog Scale (VAS) は、痛みの主観的な評価に使用されるツールです。 VAS スケールは、長さ 100 mm の線で構成され、2 つの終点は 0 (「膨満感なし」) と 100 (「耐えられない膨満感」) を示します。 患者は、自分が経験している膨満感の強さを線に記入するよう求められます。

      Bristol Stool Form Scale (BSFS) は、腸の通過と便の形状と硬さを評価するために使用されます。 これには、排便の規則性を推定するのに役立つ 7 つの基本的な種類の便が含まれています。

      II. GSRS スケール (付録 2) 胃腸症状評価スケール (GSRS) アンケートは、過去 1 週間の症状の重症度と頻度、およびそれらが日常生活機能に及ぼす影響を評価します。 胃腸疾患に見られる 5 つの一般的な症状に関する 15 の質問で構成されています。 質問は 7 ポイントのリッカート スケールを使用して採点されます。1 は厄介な症状がないことを示し、7 は非常に厄介な症状の存在を示します。 得られた合計スコアが高いほど、症状の重症度は高くなります。

      Ⅲ． PHQ-9 PHQ-9 患者健康質問票 (PHQ-9) は、うつ病のスクリーニングを目的として設計されており、初期診断に使用されます。

   2. 栄養と身体活動について I. 調査前の過去 12 か月間の食事データを収集する FFQ アンケート II. Godin Leisure Time Exercise Questionnaire (The Godin-Shephard Leisure-Time Physical activity Questionnaire (GSLTPAQ)) GLTEQ (略して GSLTPAQ) は、身体活動を測定するために最も広く使用されている尺度の 1 つです。
5. 腸間膜根超音波検査 検査は、リニア L18-5 またはコンベックス C6-1X を使用する Aixplorer 超音波検査装置 (SuperSonic Imagine) の助けを借りて、超音波検査を実施するために PTU によって認定された内科専門医によってプロジェクト参加者全員に対して実施されます。タイプヘッド。

6. 肝線維症および脂肪症の非侵襲的評価（全体として、NAFLD のサブグループを特定するため）

   1. SWE エラストグラフィー 研究は、研究代表者によって、SuperSonic Imagine の Aixplorer を使用し、凸型 C6-1X タイプのヘッドを SWE (せん断波エラストグラフィー) モードで使用して実行されます。
   2. UGAP 超音波誘導減衰パラメータ (UGAP) システムでは、減衰が定量化され、リアルタイム B タイプ プレゼンテーションのカラー マップによって表されます。
   3. Fibroscan 肝線維化の程度の非侵襲的測定は、研究代表者によって FibroScan デバイスを使用して実行されます。
   4. 水素・メタン呼気検査 この検査は、Quintron の BreathTracker S.C. 水素およびメタン分析装置を使用して実行されます。

米国消化器病学会 (ACG) のガイドラインによれば、水素検査の陽性結果は、ベースラインから検査の 90 分までに 20 ppm 以上上昇したものとみなされます。 メタン検査の陽性結果は、呼気検査中の任意の時点で 10 ppm 以上の増加とみなされます。

7. 治療/介入

1. リファキシミン 1200 mg/日 14 日間（3 手術、28 錠） - 全患者

   SIBOの治療管理基準に従って研究に参加するすべての患者は、1200 mg/日の用量で14日間のリファキシミンの処方を受けることになる（Xifaxan 200 mg、28錠3錠、DS. 3 x 400mg）。 。 SmPC によると、リファキシミンは小腸の細菌の異常増殖である腸感染症などの胃腸疾患の治療薬としてポーランドで登録されています。 推奨用量は、8 時間ごとに 200 mg (1 錠) から 8 ～ 12 時間ごとに 400 mg (2 錠) の範囲です。 米国消化器病学会 (ACG) のガイドラインによれば、これは SIBO の治療に推奨される抗生物質であり、550 mg を 1 日 3 回投与するリファキシミンによる治療の有効性は 61 ～ 78% と推定されています。 これはリファマイシン SV の半合成誘導体であり、α 多形で存在し、殺菌効果があり、胃腸管からは実質的に吸収されません。 作用機序は、リファキシミンの DNA 依存性 RNA ポリメラーゼの β サブユニットへの不可逆的な結合と、その結果としての細菌の RNA およびタンパク質の合成の阻害に基づいています。 リファキシミンは、アンモニア生成種を含む、ほとんどのグラム陽性菌とグラム陰性菌、好気性細菌と嫌気性細菌を含む広範囲の抗菌活性を示します。 尿素脱アミノ化を引き起こす細菌の増殖を抑制し、それによって肝性脳症の発症に重要な役割を果たすと考えられるアンモニアやその他の物質の生成を減少させることができます。 それは体系的ではなく局所的に作用します。 これは、体内に導入されると腸内細菌叢の組成を変化させる抗菌薬の一種であるユーバイオティクスのひとつに数えられています。 副作用の数が少ないため、リファキシミンは安全で、よく研究されており、非常に有効な薬であると考えられています。

   禁忌: リファキシミンまたは他のリファマイシン、または賦形剤のいずれかに対する過敏症。 過敏症反応には、剥離性皮膚炎、血管浮腫、アナフィラキシーが含まれます。 腸閉塞（部分的であっても）、重度の潰瘍性腸損傷。

2. ランダム化: プロバイオティクス/プラセボの放出 DRcaps 腸内カプセル TM にプロバイオティクス細菌の 4 つの凍結乾燥株の組み合わせが含まれるプロバイオティクス。 プロバイオティクスは腸内でのみ溶解するため、胃内の塩酸の影響からプロバイオティクスを保護するカプセルです。 試験済みのプロバイオティクス組成物は、ポーランド、イタリア、台湾などで販売されています。 研究所「Pomnik-Center for Children's Health」No. 16/DJW/2022 に対して肯定的な意見を持っています。 組成は以下の表の通りです。 1日あたり2×1カプセルを摂取してください。

   プラセボカプセルはプロバイオティクスと同じように見え、ジャガイモデンプンと殻：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジェランガムを含みます。

3. 栄養士による低FODMAP食事療法に関する相談と推奨事項の発行 低FODMAP食事療法（LFD）は、フラクトオリゴ糖、オリゴ糖、二糖類、単糖類、ポリオールなどの発酵性の高い物質の摂取を一時的に制限することに基づいた除去プロトコルです。

医学実験の中止条件 実験を行う被験者は、実験中に予想される利益を超える参加者の健康へのリスクが生じた場合、実験を中止する義務があります。 実験に参加する人は、いつでも (実験のどの段階でも) 理由を提示することなく、以前に与えられた同意を取り消すことができます。 その場合、実験を行っている主体は実験を中止する義務があります。