De werkzaamheid van probiotica als aanvulling op de behandeling van SIBO met Rifaximin

De onderzoekers zijn van plan om 100 deelnemers aan het onderzoek te betrekken. De controlegroep zal bestaan ​​uit gezonde proefpersonen (25 proefpersonen) zonder SIBO (met een negatieve waterstof-methaantest) en zonder NAFLD (CAP<248dB/m, TE<6,5kPa). Deze patiënten zullen slechts één bezoek krijgen, waarbij een abdominale echografie zal worden uitgevoerd met beoordeling van de mesenteriale wortellymfeklieren, en er zal bloed worden afgenomen voor biochemische tests, evenals bloed en ontlasting voor het bepalen van markers voor de integriteit van de darmbarrière.

Het experiment zal vanaf april 2023 worden uitgevoerd in het SONOMED Medisch Centrum. tot april 2025.

Volgens het onderzoeksschema zullen tijdens het project in totaal vier bezoeken worden afgelegd. Hieronder worden de geplande procedures bij elk bezoek beschreven.

Tabel 1 Schema van het onderzoek Bezoek 1 (week 0)

• Echografie van de mesenteriale wortel
• SWE-elastografie, UGAP en Fibroscan (bij iedereen om de subgroep met NAFLD te identificeren)
• Receptprobleem: Xifaxan 1200 mg/dag gedurende 14 dagen (3 verpakkingen, elk 28 tabletten)
• Randomisatie
• drugsprobleem: 4enterisch/placebo
• Consultatie van een voedingsdeskundige (uitbrengen van aanbevelingen voor fase 1 van het FODMAP-dieet)
• antropometrische metingen
• bloedafname
• het verzamelen van een ontlastingsmonster
• invullen van ziektevragenlijsten
• Invullen van vragenlijsten over voeding en lichamelijke activiteit
• uitgifte van SIBO-symptoomdagboeken

Bezoek 2 (week 6)

• Echografie van de mesenteriale wortel,
• SWE-elastografie + UGAP en Fibroscan (in de subgroep met NAFLD)
• Diëtistenconsult (controle laag FODMAP dieet)
• Implementatie van de 2e fase van het dieet
• antropometrische metingen
• bloedafname
• het verzamelen van een ontlastingsmonster
• invullen van ziektevragenlijsten
• uitgifte van SIBO-symptoomdagboeken

Bezoek 3 (week 12)

• Echografie van de mesenteriale wortel
• SWE-elastografie + UGAP en Fibroscan (in de subgroep met NAFLD)
• Consult diëtist (controle laag FODMAP-dieet). Implementatie van fase 3
• antropometrische metingen
• bloedafname
• het verzamelen van een ontlastingsmonster
• invullen van ziektevragenlijsten
• waterstof-methaan test

Vervolg (week 24)

• SWE-elastografie + UGAP en Fibroscan (in de subgroep met NAFLD)
• antropometrische metingen
• invullen van ziektevragenlijsten

Methode

1. Antropometrische metingen Meting van lengte, gewicht, buikomtrek en analyse van de lichaamssamenstelling met behulp van de Tanita BC-545N impedantieschaal zal worden uitgevoerd bij alle patiënten, nuchter.

2. Verzameling van veneus bloed

   A. Biochemische tests (15 ml veneus bloed; nuchter) Alle opgenomen patiënten zullen een standaardpanel van biochemische tests ondergaan om de leverfunctie en het metabolisme te beoordelen (inclusief AST, ALT, GGTP, triglyceriden, totaal cholesterol en de HDL-fracties ervan). LDL, glucose, HOMA-IR, CRP). Bij alle patiënten wordt serum ook beveiligd en bewaard voor de bepaling van pro-inflammatoire cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IFN-γ) en bij patiënten met pathologische lymfeklieren voor de bepaling van fibrogenese-indicatoren (TGF-β, TIMP-1, PIIINP, PINP, collageen IV) en IgG4-antilichamen.

   Metabolomische analyse (ongericht metaboloom, vetzuren met korte keten, trimethylaminen, trimethylamineoxide, indoxylsulfaat, tryptofaankatabolieten) zal worden uitgevoerd op een quadrupool massaspectrometer gekoppeld aan een time-of-flight (QTOF) analysator gekoppeld aan een hoogwaardige vloeistof chromatograaf (UHPLC) van AB Sciex - TripleTOF® 6600+.

   De gegevensanalyse zal worden uitgevoerd door het metabolomische analysesysteem XCMSplus.

   C. Studie van markers van schade aan de darmbarrière in het bloed (4 ml veneus bloed per stolsel) Plasma-indicatoren voor schade aan de darmbarrière zullen worden bepaald bij alle geïncludeerde patiënten: intestinaal vetzuurbindend eiwit (I-FABP), calprotectine

   Beschrijving van de procedure voor het voorbereiden van het materiaal:

   i. Nadat het bloed is afgenomen, wordt het ongeveer 30-60 minuten apart gezet. ii. Spinnen - 5 minuten bij 3500-4000 tpm, iii. Extraheer het serum en verzamel het in 3-4 buisjes (standaard 1,5-2 ml) van 500 ul (1 buisje voor elk eiwit)

3. afname van 2 ontlastingsmonsters Elke patiënt wordt gevraagd biologisch materiaal te verzamelen met behulp van de Forged-kit (https://www.fecesvanger.nl/en_GB/c-2866881/product-info/). Metabolomische tests en bepaling van markers voor beschadiging van de darmbarrière zullen worden uitgevoerd op basis van de verzamelde ontlastingsmonsters.

   De procedures voor het ontwikkelen van de 16S-sequenties volgen de protocollen die worden gebruikt tijdens het Earth Microbiome Project. Bio-informatica-analyse zal worden uitgevoerd met behulp van de QIIME-tool. Operationele taxonomische eenheden (OTU's, sOTU's) worden bepaald met behulp van twee alternatieve methoden (pijplijnen, algoritmen).

   1. Fecale metabolomics-test Metabolomische analyse (ongericht metaboloom, vetzuren met korte keten, trimethylaminen, trimethylamineoxide, indoxylsulfaat, tryptofaankatabolieten) zal worden uitgevoerd op een quadrupoolmassaspectrometer gekoppeld aan een time-of-flight (QTOF)-analysator gekoppeld aan een hoge -prestatievloeistofchromatograaf (UHPLC) van AB Sciex - TripleTOF® 6600+.

      De gegevensanalyse zal worden uitgevoerd door het metabolomische analysesysteem XCMSplus.

   2. Studie van markers van schade aan de darmbarrière in ontlasting: IFAB-P, zonuline, calprotectine

4. Vragenlijsten:

   1. met betrekking tot SIBO-gerelateerde aandoeningen I. Dagboek met symptomen bij een patiënt met SIBO (bijlage 1) Beoordeling van de ernst van een opgeblazen gevoel op basis van de VAS-schaal en beoordeling van de stoelgang op basis van de Bristol-ontlastingsschaal. De Visueel Analoge Schaal (VAS) is een hulpmiddel dat wordt gebruikt voor de subjectieve beoordeling van pijn. De VAS-schaal bestaat uit een lijn van 100 mm lang, met twee eindpunten die 0 ("geen opgeblazen gevoel") en 100 ("ondraaglijk opgeblazen gevoel") aangeven. De patiënt wordt gevraagd om op de lijn de intensiteit van het opgeblazen gevoel aan te geven dat hij of zij ervaart.

      De Bristol Stool Form Scale (BSFS) wordt gebruikt om de darmpassage en de vorm en consistentie van de ontlasting te beoordelen. Het bevat 7 basistypen ontlasting die helpen bij het inschatten van de regelmaat van de stoelgang.

      II. GSRS-schaal (bijlage 2) De vragenlijst van de Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) beoordeelt de ernst en frequentie van de symptomen van de afgelopen week en hun impact op het dagelijks functioneren. Het bestaat uit 15 vragen, die betrekking hebben op 5 algemene symptomen die voorkomen bij maag-darmziekten. De vragen worden gescoord op een 7-punts Likertschaal, waarbij 1 de afwezigheid van hinderlijke symptomen aangeeft en 7 de aanwezigheid van zeer hinderlijke symptomen aangeeft. Hoe hoger de behaalde totaalscore, hoe groter de ernst van de symptomen.

      III. PHQ-9 De PHQ-9 Patiëntgezondheidsvragenlijst (PHQ-9) is ontworpen om te screenen op depressie en wordt gebruikt bij de initiële diagnose.

   2. Met betrekking tot voeding en fysieke activiteit I. FFQ-vragenlijst die voedingsgegevens verzamelt van de laatste 12 maanden voorafgaand aan de enquête II. De Godin Leisure Time Exercise Questionnaire (De Godin-Shephard Leisure-Time Physical Activity Questionnaire (GSLTPAQ)) De GLTEQ (afgekort tot GSLTPAQ) is een van de meest gebruikte schalen om fysieke activiteit te meten.
5. mesenteriale wortel-echografie Het onderzoek zal bij alle projectdeelnemers worden uitgevoerd door een specialist in interne geneeskunde die door de PTU is gecertificeerd om echografie uit te voeren, met behulp van een Aixplorer-echografieapparaat (SuperSonic Imagine) met behulp van een lineaire L18-5 of convexe C6-1X soort hoofd.

6. niet-invasieve beoordeling van leverfibrose en steatose (in totaal om een ​​subgroep met NAFLD te identificeren)

   1. SWE-elastografie Het onderzoek zal worden uitgevoerd met een Aixplorer van SuperSonic Imagine met behulp van een convexe kop van het C6-1X-type in SWE-modus (shear wave-elastografie) door de hoofdonderzoeker.
   2. UGAP In het echogeleide verzwakkingsparametersysteem (UGAP) wordt de verzwakking gekwantificeerd en weergegeven door een kleurenkaart in een real-time B-type presentatie.
   3. Fibroscan Niet-invasieve meting van de mate van leverfibrose wordt door de hoofdonderzoeker uitgevoerd met het FibroScan-apparaat.
   4. Waterstof-methaan ademtest De tests zullen worden uitgevoerd met behulp van de BreathTracker S.C. waterstof- en methaananalysator van Quintron.

Volgens de richtlijnen van het American College of Gastroenterology (ACG) wordt een positief waterstoftestresultaat beschouwd als een stijging van ≥ 20 ppm vanaf de uitgangswaarde tot de 90e minuut van de test. Een positief resultaat van de methaantest wordt op elk moment tijdens de ademtest beschouwd als een stijging van ≥ 10 ppm.

7. behandeling/interventie

1. rifaximin 1200 mg/d gedurende 14 dagen (3 op. a 28 tabletten) - alle patiënten

   Alle patiënten die in de studie zijn opgenomen volgens de standaard van therapeutisch management van SIBO, zullen een recept ontvangen voor rifaximin in een dosis van 1200 mg/dag gedurende 14 dagen (Xifaxan 200 mg, 3 op. van 28 tabletten, DS. 3 x 400 mg) . Volgens de SmPC is rifaximin in Polen geregistreerd voor de behandeling van gastro-intestinale ziekten zoals darminfecties, wat bacteriële overgroei van de dunne darm is. De voorgestelde dosis varieert van 200 mg (1 tablet) elke 8 uur tot 400 mg (2 tabletten) elke 8-12 uur. Volgens de richtlijnen van het American College of Gastroenterology (ACG) is dit het aanbevolen antibioticum voor de behandeling van SIBO, en wordt de werkzaamheid van therapie met rifaximin in een dosis van 550 mg driemaal daags geschat op 61-78%. Het is een semi-synthetisch derivaat van rifamycine SV, komt voor in de α-polymorfe vorm, heeft een bacteriedodend effect en wordt vrijwel niet geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal. Het werkingsmechanisme is gebaseerd op de onomkeerbare binding van rifaximin aan de β-subeenheid van DNA-afhankelijke RNA-polymerase en, als gevolg daarvan, op remming van de bacteriële RNA- en eiwitsynthese. Rifaximin vertoont een breed spectrum aan antimicrobiële activiteit, waaronder de meeste Gram-positieve en Gram-negatieve, aerobe en anaerobe bacteriën, inclusief ammoniakproducerende soorten. Het kan de proliferatie van bacteriën remmen die ureumdeaminatie veroorzaken, waardoor de productie van ammoniak en andere stoffen wordt verminderd waarvan wordt aangenomen dat ze een belangrijke rol spelen in de pathogenese van hepatische encefalopathie. Het werkt plaatselijk in plaats van systemisch. Het wordt gerekend tot de eubiotica, dit zijn soorten antimicrobiële geneesmiddelen die, wanneer ze in het lichaam worden geïntroduceerd, de samenstelling van de darmmicroflora veranderen. Het aantal bijwerkingen is klein, daarom wordt rifaximin beschouwd als een veilig, goed bestudeerd en zeer effectief medicijn.

   Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor rifaximin of andere rifamycines, of voor één van de hulpstoffen. Overgevoeligheidsreacties omvatten exfoliatieve dermatitis, angio-oedeem en anafylaxie. Darmobstructie, zelfs gedeeltelijk, en ernstige ulceratieve darmbeschadiging.

2. randomisatie: probiotica/placebo-afgifte Probioticum, dat een combinatie van vier gevriesdroogde stammen van probiotische bacteriën zal bevatten in DRcaps enterale capsulesTM. Dit zijn capsules die de probiotica beschermen tegen de effecten van zoutzuur in de maag, omdat ze pas in de darmen oplossen. De geteste samenstelling van probiotica is onder meer te koop in Polen, Italië en Taiwan. Het heeft een positief advies van het Instituut "Pomnik-Center for Children's Health" nr. 16/DJW/2022. De samenstelling in onderstaande tabel. Dosering 2x1 capsule per dag.

   Placebo-capsules die er identiek uitzien als het probioticum en aardappelzetmeel en een omhulsel bevatten: hydroxypropylmethylcellulose, gellangom.

3. Consultatie door diëtisten en uitbrengen van aanbevelingen over het low-FODMAPs-dieet Het low-FODMAPs-dieet (LFD) is een eliminatieprotocol gebaseerd op het tijdelijk beperken van de inname van sterk fermenteerbare stoffen zoals fructo-oligosacchariden, oligosachariden, disachariden, monosachariden en polyolen.

Voorwaarden voor het staken van een medisch experiment De proefpersoon die het experiment uitvoert, is verplicht het experiment te staken als er tijdens de duur van het experiment een risico voor de gezondheid van de deelnemer bestaat dat groter is dan de verwachte voordelen. De persoon die aan het experiment deelneemt, kan te allen tijde (in elke fase van het experiment) de eerder gegeven toestemming zonder opgave van reden intrekken. Dan is de entiteit die het experiment uitvoert verplicht het te stoppen.