Эффективность пробиотиков в качестве дополнения к лечению SIBO рифаксимином

Исследователи планируют включить в исследование 100 участников. Контрольная группа будет состоять из здоровых субъектов (25 человек) без SIBO (с отрицательным водородно-метановым тестом) и без НАЖБП (CAP<248 дБ/м, TE<6,5 кПа). Данным пациентам будет проведено только одно посещение, на котором будет проведено УЗИ брюшной полости с оценкой состояния мезентериальных корневых лимфатических узлов, взята кровь для биохимических исследований, а также кровь и кал для определения маркеров целостности кишечного барьера.

Эксперимент будет проводиться в медицинском центре SONOMED с апреля 2023 года. до апреля 2025 года.

Согласно схеме обследования, всего в ходе проекта будет совершено 4 посещения. Запланированные процедуры при каждом посещении изложены ниже.

Таблица 1. Схема исследования. Визит 1 (0-я неделя)

• УЗИ корня брыжейки
• SWE-эластография, UGAP и Фиброскан (у всех для выявления подгруппы с НАЖБП)
• Выдача рецепта: Ксифаксан 1200 мг/сут в течение 14 дней (3 упаковки по 28 таблеток в каждой).
• Рандомизация
• проблема с наркотиками: 4 Enteric/плацебо
• Консультация врача-диетолога (выдача рекомендаций для 1 этапа диеты low FODMAP)
• антропометрические измерения
• забор крови
• сбор образца кала
• заполнение анкет по заболеваниям
• Заполнение анкет по питанию и физической активности
• выпуск дневников симптомов SIBO

Визит 2 (неделя 6)

• УЗИ корня брыжейки,
• SWE-эластография + УГАП и Фиброскан (в подгруппе с НАЖБП)
• Консультация диетолога (контроль диеты с низким содержанием FODMAP)
• Выполнение 2-го этапа диеты
• антропометрические измерения
• забор крови
• сбор образца кала
• заполнение анкет по заболеваниям
• выпуск дневников симптомов SIBO

Визит 3 (неделя 12)

• УЗИ корня брыжейки
• SWE-эластография + УГАП и Фиброскан (в подгруппе с НАЖБП)
• Консультация диетолога (контроль диеты с низким содержанием FODMAP). Реализация 3 этапа
• антропометрические измерения
• забор крови
• сбор образца кала
• заполнение анкет по заболеваниям
• водородно-метановый тест

Последующее наблюдение (24-я неделя)

• SWE-эластография + УГАП и Фиброскан (в подгруппе с НАЖБП)
• антропометрические измерения
• заполнение анкет по заболеваниям

Метод

1. Антропометрические измерения Измерение роста, веса, окружности живота, анализ состава тела с помощью импедансной шкалы Tanita BC-545N будет проводиться всем пациентам натощак.

2. Сбор венозной крови

   а. Биохимические тесты (15 мл венозной крови; натощак). Всем включенным пациентам будет проведен стандартный набор биохимических тестов для оценки функции и метаболизма печени (включая АСТ, АЛТ, ГГТП, триглицериды, общий холестерин и его фракции ЛПВП). ЛПНП, глюкоза, HOMA-IR, СРБ). У всех пациентов сыворотка также будет защищена и сохранена для определения провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IFN-γ), а у пациентов с патологическими лимфатическими узлами – для определения показателей фиброгенеза (TGF-β, TIMP-1, PIIINP, PINP, коллаген IV) и антител IgG4.

   Метаболомный анализ (нецелевой метаболом, короткоцепочечные жирные кислоты, триметиламины, оксид триметиламина, индоксилсульфат, катаболиты триптофана) будет выполняться на квадрупольном масс-спектрометре, соединенном с времяпролетным анализатором (QTOF), соединенным с высокопроизводительной жидкостью. хроматограф (УВЭЖХ) от AB Sciex – TripleTOF® 6600+.

   Анализ данных будет осуществляться с помощью системы метаболомного анализа – XCMSplus.

   в. Исследование маркеров повреждения кишечного барьера в крови (4 мл венозной крови на сгусток). У всех включенных пациентов будут определяться плазменные показатели повреждения кишечного барьера: кишечный белок, связывающий жирные кислоты (I-FABP), кальпротектин.

   Описание процедуры подготовки материала:

   я. После забора крови ее оставляют примерно на 30-60 минут ii. Отжим – 5 минут при 3500-4000 об/мин, iii. Извлеките сыворотку и соберите в 3-4 пробирки (стандартные 1,5-2 мл) по 500 мкл (по 1 пробирке на каждый белок).

3. сбор 2 образцов стула Каждому пациенту будет предложено собрать биологический материал с помощью набора Forged (https://www.fecesvanger.nl/en_GB/c-2866881/product-info/). На основе собранных образцов стула будут проведены метаболомные тесты и определение маркеров повреждения кишечного барьера.

   Процедуры разработки последовательностей 16S соответствуют протоколам, использованным в рамках проекта «Микробиом Земли». Биоинформатический анализ будет проводиться с использованием инструмента QIIME. Операционные таксономические единицы (ОТЕ, соТЕ) определяются двумя альтернативными методами (конвейерами, алгоритмами).

   1. Метаболомический тест кала. Метаболомный анализ (нецелевой метаболом, короткоцепочечные жирные кислоты, триметиламины, оксид триметиламина, индоксилсульфат, катаболиты триптофана) будет выполняться на квадрупольном масс-спектрометре, соединенном с времяпролетным анализатором (QTOF), соединенным с высоким -эффективный жидкостный хроматограф (УВЭЖХ) от AB Sciex - TripleTOF® 6600+.

      Анализ данных будет осуществляться с помощью системы метаболомного анализа – XCMSplus.

   2. Исследование маркеров повреждения кишечного барьера в кале: ИФАБ-П, зонулин, кальпротектин.

4. Анкеты:

   1. о заболеваниях, связанных с СИБР I. Дневник симптомов у больного СИБР (Приложение 1) Оценка выраженности вздутия живота по шкале ВАШ и оценка дефекации по Бристольской шкале стула. Визуально-аналоговая шкала (ВАШ) — это инструмент, используемый для субъективной оценки боли. Шкала ВАШ представляет собой линию длиной 100 мм с двумя конечными точками, обозначающими 0 («отсутствие вздутия живота») и 100 («невыносимое вздутие живота»). Пациента просят отметить на линии интенсивность вздутия живота, которое он испытывает.

      Бристольская шкала формы стула (BSFS) используется для оценки прохождения кишечника, формы и консистенции стула. В него входят 7 основных типов стула, которые помогают оценить регулярность стула.

      II. Шкала GSRS (Приложение 2) Опросник по шкале оценки желудочно-кишечных симптомов (GSRS) оценивает тяжесть и частоту симптомов за последнюю неделю, а также их влияние на повседневное функционирование. Он состоит из 15 вопросов, касающихся 5 общих симптомов, встречающихся при желудочно-кишечных заболеваниях. Вопросы оцениваются по 7-балльной шкале Лайкерта, где 1 означает отсутствие тревожных симптомов, а 7 — наличие очень неприятных симптомов. Чем выше полученный общий балл, тем тяжелее симптомы.

      III. PHQ-9 Анкета о состоянии здоровья пациента PHQ-9 (PHQ-9) предназначена для выявления депрессии и используется при первоначальной диагностике.

   2. Относительно питания и физической активности I. Анкета FFQ, собирающая данные о питании за последние 12 месяцев, предшествующих опросу II. Опросник Година-Шепарда по физической активности в свободное время (GSLTPAQ) GLTEQ (сокращенно GSLTPAQ) — одна из наиболее широко используемых шкал для измерения физической активности.
5. УЗИ корня брыжейки Обследование всем участникам проекта будет проводить специалист по внутренним болезням, сертифицированный ПТУ на право проведения УЗИ, с помощью аппарата УЗИ Aixplorer (SuperSonic Imagine) с использованием линейного L18-5 или конвексного C6-1X. тип головы.

6. неинвазивная оценка фиброза и стеатоза печени (в целом для выявления подгруппы с НАЖБП)

   1. SWE-эластография Исследование будет проводиться с помощью Aixplorer от SuperSonic Imagine с использованием головки типа Convex C6-1X в режиме SWE (эластография сдвиговой волны) главным исследователем.
   2. UGAP В системе параметров затухания под ультразвуковым контролем (UGAP) затухание измеряется количественно и представляется в виде цветовой карты в формате B-типа в реальном времени.
   3. Фиброскан Неинвазивное измерение степени фиброза печени будет выполняться с помощью устройства Фиброскан главным исследователем.
   4. Водородно-метановый дыхательный тест. Тесты будут проводиться с использованием анализатора водорода и метана BreathTracker S.C. компании Quintron.

Согласно рекомендациям Американского колледжа гастроэнтерологии (ACG), положительным результатом теста на водород считается повышение уровня ≥ 20 ppm от исходного уровня до 90-й минуты теста. Положительным результатом теста на метан считается увеличение концентрации газа на ≥ 10 ppm в любой момент во время дыхательного теста.

7. лечение/вмешательство

1. рифаксимин 1200 мг/сут в течение 14 дней (3 приема по 28 таблеток) - всем пациентам

   Всем пациентам, включенным в исследование в соответствии со стандартом терапевтического лечения СИБР, будет назначен рифаксимин в дозе 1200 мг/сут в течение 14 дней (ксифаксан 200 мг, 3 приема по 28 таблеток, DS. 3 х 400 мг). . По данным SmPC, рифаксимин зарегистрирован в Польше для лечения желудочно-кишечных заболеваний, таких как кишечные инфекции, которые представляют собой избыточный бактериальный рост тонкой кишки. Рекомендуемая доза варьируется от 200 мг (1 таблетка) каждые 8 ​​часов до 400 мг (2 таблетки) каждые 8–12 часов. Согласно рекомендациям Американской коллегии гастроэнтерологов (АКГ), он является рекомендуемым антибиотиком для лечения СИБР, а эффективность терапии рифаксимином в дозе 550 мг три раза в день оценивается в 61-78%. Является полусинтетическим производным рифамицина СВ, встречается в α-полиморфной форме, оказывает бактерицидное действие, практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Механизм действия основан на необратимом связывании рифаксимина с β-субъединицей ДНК-зависимой РНК-полимеразы и, как следствие, ингибировании бактериальной РНК и синтеза белка. Рифаксимин проявляет широкий спектр антимикробной активности, включающий большинство грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий, включая виды, продуцирующие аммиак. Он может подавлять размножение бактерий, вызывающих дезаминирование мочевины, тем самым снижая выработку аммиака и других веществ, которые, как считается, играют важную роль в патогенезе печеночной энцефалопатии. Он действует скорее местно, чем системно. Его причисляют к эубиотикам — видам противомикробных препаратов, которые при введении в организм изменяют состав микрофлоры кишечника. Количество побочных эффектов невелико, поэтому рифаксимин считается безопасным, хорошо изученным и высокоэффективным препаратом.

   Противопоказания: повышенная чувствительность к рифаксимину или другим рифамицинам или к любому из вспомогательных веществ. Реакции гиперчувствительности включают эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и анафилаксию. Кишечная непроходимость, даже частичная, и тяжелое язвенное поражение кишечника.

2. рандомизация: выпуск пробиотика/плацебо Пробиотик, который будет содержать комбинацию четырех лиофилизированных штаммов пробиотических бактерий в энтеральных капсулах DRcapsTM. Это капсулы, защищающие пробиотики от воздействия соляной кислоты в желудке, поскольку они растворяются только в кишечнике. Испытанный состав пробиотиков продается в Польше, Италии, Тайване и других странах. Имеет положительное заключение Института «Помник-Центр здоровья детей» № 16/DJW/2022. Состав в таблице ниже. Дозировка 2х1 капсула в день.

   Капсулы плацебо, внешне идентичные пробиотику, содержат картофельный крахмал и оболочку: гидроксипропилметилцеллюлозу, геллановую камедь.

3. Консультация диетолога и выдача рекомендаций по диете с низким содержанием FODMAP Диета с низким содержанием FODMAP (LFD) представляет собой протокол ликвидации, основанный на временном ограничении потребления высокоферментируемых веществ, таких как фруктоолигосахариды, олигосахариды, дисахариды, моносахариды и полиолы.

Условия прекращения медицинского эксперимента. Субъект, проводящий эксперимент, обязан прекратить его, если в ходе эксперимента возникнет риск для здоровья участника, превышающий ожидаемую пользу. Лицо, участвующее в эксперименте, может в любой момент (на любом этапе эксперимента) отозвать ранее данное согласие без объяснения причин. Тогда субъект, проводящий эксперимент, обязан его прекратить.