Probioottien teho SIBO:n hoidon lisänä rifaksimiinilla

Tutkijat aikovat ottaa tutkimukseen mukaan 100 osallistujaa. Kontrolliryhmä koostuu terveistä koehenkilöistä (25 henkilöä), joilla ei ole SIBO:ta (negatiivinen vety-metaanitesti) ja ilman NAFLD:tä (CAP < 248 dB/m, TE < 6,5 kPa). Näillä potilailla on vain yksi käynti, jossa tehdään vatsan ultraääni, jossa arvioidaan suoliliepeen juuren imusolmukkeet ja otetaan verta biokemiallisia kokeita varten sekä verta ja ulostetta suoliston esteen eheysmarkkerien määrittämiseksi.

Kokeilu suoritetaan SONOMED Medical Centerissä huhtikuusta 2023 alkaen. huhtikuuhun 2025 asti.

Tutkimussuunnitelman mukaan hankkeen aikana tehdään yhteensä 4 käyntiä. Kunkin käynnin suunnitellut menettelyt on kuvattu alla.

Taulukko 1 Tutkimussuunnitelma Vierailu 1 (viikko 0)

• Suoliliepeen juuren ultraääni
• SWE-elastografia, UGAP ja Fibroscan (kaikissa tunnistaakseen alaryhmän NAFLD:llä)
• Resepti: Xifaxan 1200mg/d 14 päivän ajan (3 pakkausta, 28 tablettia kussakin)
• Satunnaistaminen
• huumeongelma: 4Enteric/Placebo
• Ravitsemusterapeutin konsultointi (suositusten antaminen matalan FODMAP-ruokavalion vaiheeseen 1)
• antropometriset mittaukset
• verenotto
• ulostenäytteen kokoelma
• sairauskyselyiden täyttäminen
• Ravitsemus- ja liikuntakyselyjen täyttäminen
• SIBO-oirepäiväkirjojen julkaiseminen

Käynti 2 (viikko 6)

• Suoliliepeen juuren ultraääni,
• SWE elastografia + UGAP ja Fibroscan (alaryhmässä NAFLD:n kanssa)
• Ravitsemusterapeutin konsultaatio (matalan FODMAP-ruokavalion valvonta)
• Ruokavalion 2. vaiheen toteuttaminen
• antropometriset mittaukset
• verenotto
• ulostenäytteen kokoelma
• sairauskyselyiden täyttäminen
• SIBO-oirepäiväkirjojen julkaiseminen

Vierailu 3 (viikko 12)

• Suoliliepeen juuren ultraääni
• SWE elastografia + UGAP ja Fibroscan (alaryhmässä NAFLD:n kanssa)
• Ravitsemusterapeutin konsultaatio (matalan FODMAP-ruokavalion valvonta). Vaiheen 3 toteutus
• antropometriset mittaukset
• verenotto
• ulostenäytteen kokoelma
• sairauskyselyiden täyttäminen
• vety-metaani testi

Seuranta (viikko 24)

• SWE elastografia + UGAP ja Fibroscan (alaryhmässä NAFLD:n kanssa)
• antropometriset mittaukset
• sairauskyselyiden täyttäminen

Menetelmä

1. Antropometriset mittaukset Kaikille potilaille suoritetaan pituuden, painon, vatsan ympärysmitan mittaus, kehonkoostumusanalyysi Tanita BC-545N impedanssiasteikolla.

2. Laskimoveren kerääminen

   a. Biokemialliset testit (15 ml laskimoverta; paasto) Kaikille mukana oleville potilaille tehdään standardikokoinen biokemiallisten testien paneeli maksan toiminnan ja aineenvaihdunnan arvioimiseksi (mukaan lukien ASAT, ALT, GGTP, triglyseridit, kokonaiskolesteroli ja sen HDL-fraktiot). LDL, glukoosi, HOMA-IR, CRP). Kaikilla potilailla seerumi turvataan ja säilytetään myös proinflammatoristen sytokiinien (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IFN-γ) määrittämistä varten ja potilailla, joilla on patologisia imusolmukkeita, määritystä varten. fibrogeneesi-indikaattoreista (TGF-β, TIMP-1, PIIINP, PINP, kollageeni IV) ja IgG4-vasta-aineista.

   Aineenvaihduntaanalyysi (kohdentamaton metabolomi, lyhytketjuiset rasvahapot, trimetyyliamiinit, trimetyyliamiinioksidi, indoksyylisulfaatti, tryptofaanikataboliitit) suoritetaan kvadrupolimassaspektrometrillä, joka on kytketty lentoajan (QTOF) analysaattoriin, joka on kytketty korkean suorituskyvyn nesteeseen kromatografi (UHPLC) AB Sciexiltä - TripleTOF® 6600+.

   Tietojen analysointi suoritetaan metaboloisella analyysijärjestelmällä - XCMSplus.

   c. Suolistoesteen vaurioiden markkereiden tutkimus veressä (4 ml laskimoverta per hyytymä) Plasman suolistoesteen vaurion indikaattorit määritetään kaikilta mukana olevilta potilailta: suolen rasvahappoja sitova proteiini (I-FABP), kalprotektiini

   Kuvaus materiaalin valmistusmenettelystä:

   i. Kun veri on otettu, se jätetään sivuun noin 30-60 minuutiksi ii. Linkous - 5 minuuttia nopeudella 3500-4000 rpm, iii. Uutetaan seerumi ja kerätään 3-4 putkeen (standardi 1,5-2 ml) 500 ul (1 putki kutakin proteiinia kohti)

3. 2 ulostenäytteen keräys Jokaista potilasta pyydetään keräämään biologista materiaalia käyttämällä Forged-pakkausta (https://www.fecesvanger.nl/en_GB/c-2866881/product-info/). Kerätyistä ulostenäytteistä tehdään aineenvaihduntatestit ja suolen estevaurioiden merkkiaineiden määrittäminen.

   16S-sekvenssien kehittämismenettelyt noudattavat Earth Microbiome -projektin aikana käytettyjä protokollia. Bioinformatiikkaanalyysi suoritetaan QIIME-työkalulla. Operatiiviset taksonomiset yksiköt (OTU:t, sOTU:t) määritetään kahdella vaihtoehtoisella menetelmällä (pipelineillä, algoritmeilla).

   1. Ulosteen metabolomiikkatesti Aineenvaihduntaanalyysi (kohdistamaton metabolomi, lyhytketjuiset rasvahapot, trimetyyliamiinit, trimetyyliamiinioksidi, indoksyylisulfaatti, tryptofaanikataboliitit) suoritetaan kvadrupolimassaspektrometrillä, joka on kytketty lentoaika-analysaattoriin (QTOF), joka on kytketty korkeaan lentoon. -performance-nestekromatografi (UHPLC) AB Sciexiltä - TripleTOF® 6600+.

      Tietojen analysointi suoritetaan metaboloisella analyysijärjestelmällä - XCMSplus.

   2. Tutkimus suoliston estevaurioiden merkkiaineista ulosteessa: IFAB-P, zonuliini, kalprotektiini

4. Kyselylomakkeet:

   1. koskien SIBO:han liittyviä vaivoja I. Päiväkirja SIBO-potilaan oireista (Liite 1) Turvotuksen vakavuuden arviointi VAS-asteikon perusteella ja suolen liikkeiden arviointi Bristolin ulosteasteikon perusteella. Visual Analog Scale (VAS) on työkalu, jota käytetään kivun subjektiiviseen arviointiin. VAS-asteikko koostuu 100 mm pitkästä viivasta, jossa on kaksi päätepistettä, jotka osoittavat 0 ("ei turvotusta") ja 100 ("siestämätön turvotus"). Potilasta pyydetään merkitsemään viivaan kokemansa turvotuksen voimakkuus.

      Bristol Stool Form Scalea (BSFS) käytetään suolen kulkua ja ulosteen muotoa ja konsistenssia arvioimaan. Se sisältää 7 perustyyppistä ulostetta, jotka auttavat arvioimaan suoliston liikkeiden säännöllisyyttä.

      II. GSRS-asteikko (Liite 2) Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) -kyselylomake arvioi oireiden vakavuutta ja esiintymistiheyttä kuluneen viikon aikana sekä niiden vaikutusta päivittäiseen toimintaan. Se koostuu 15 kysymyksestä, jotka liittyvät 5 yleiseen maha-suolikanavan sairauksien oireeseen. Kysymykset pisteytetään 7-pisteen Likert-asteikolla, jossa 1 tarkoittaa kiusallisten oireiden puuttumista ja 7 erittäin hankalia oireita. Mitä korkeampi kokonaispistemäärä on saatu, sitä suurempi on oireiden vakavuus.

      III. PHQ-9 PHQ-9 Patient Health Questionnaire (PHQ-9) on suunniteltu masennuksen seulomiseen, ja sitä käytetään alustavassa diagnoosissa.

   2. Koskee ravitsemusta ja fyysistä aktiivisuutta I. FFQ-kysely, jossa kerätään ruokavaliotietoja tutkimusta edeltäneiden 12 kuukauden ajalta II. Godin Leisure Time Exercise Questionnaire (The Godin-Shephard Leisure-Time Physical Activity Questionnaire (GSLTPAQ)) GLTEQ (lyhennettynä GSLTPAQ) on yksi laajimmin käytetyistä asteikoista fyysisen aktiivisuuden mittaamiseen.
5. suoliliepeen juuren ultraääni Tutkimuksen suorittaa kaikille hankkeen osallistujille sisätautien erikoislääkäri, jonka PTU on sertifioinut ultraäänitutkimuksen, Aixplorer-ultraäänilaitteen (SuperSonic Imagine) avulla käyttäen lineaarista L18-5 tai kuperaa C6-1X. tyyppinen pää.

6. ei-invasiivinen maksafibroosin ja steatoosin arviointi (kaiken kaikkiaan NAFLD:n alaryhmän tunnistamiseksi)

   1. SWE-elastografia Tutkimus suoritetaan SuperSonic Imaginen Aixplorer-laitteella käyttäen Convex C6-1X -tyyppistä päätä SWE (leikkausaaltoelalastografia) -tilassa päätutkijan toimesta.
   2. UGAP Ultraääniohjatussa vaimennusparametrijärjestelmässä (UGAP) vaimennus kvantifioidaan ja esitetään värikartalla reaaliaikaisessa B-tyypin esityksessä.
   3. Fibroscan Päätutkija suorittaa maksafibroosin asteen noninvasiivisen mittauksen FibroScan-laitteella.
   4. Vety-metaani-hengitystesti Testit suoritetaan Quintronin BreathTracker S.C. vety- ja metaanianalysaattorilla.

American College of Gastroenterologyn (ACG) ohjeiden mukaan positiivisen vetytestituloksen katsotaan olevan ≥ 20 ppm nousu lähtötasosta testin 90. minuuttiin. Positiivisen metaanitestin tuloksen katsotaan lisääntyneen ≥ 10 ppm milloin tahansa hengitystestin aikana.

7. hoito/interventio

1. rifaksimiini 1200 mg/vrk 14 päivän ajan (3 op. a 28 tablettia) - kaikki potilaat

   Kaikki SIBO:n terapeuttisen hoidon standardin mukaiseen tutkimukseen osallistuvat potilaat saavat reseptin rifaksimiinista annoksella 1200 mg/d 14 päivän ajan (Xifaxan 200 mg, 3 op. 28 tablettia, DS. 3 x 400 mg) . Valmisteyhteenvedon mukaan rifaksimiini on rekisteröity Puolassa maha-suolikanavan sairauksien, kuten suolistotulehdusten, hoitoon, mikä on ohutsuolen bakteerien liikakasvua. Suositeltu annos vaihtelee 200 mg:sta (1 tabletti) 8 tunnin välein 400 mg:aan (2 tablettiin) 8-12 tunnin välein. American College of Gastroenterology (ACG) -ohjeiden mukaan se on ehdotettu antibiootti SIBO:n hoitoon, ja rifaksimiinihoidon tehokkuus annoksella 550 mg kolme kertaa päivässä on arviolta 61-78%. Se on rifamysiini SV:n puolisynteettinen johdannainen, esiintyy α-polymorfisessa muodossa, sillä on bakterisidinen vaikutus ja se ei käytännössä imeydy maha-suolikanavasta. Vaikutusmekanismi perustuu rifaksimiinin palautumattomaan sitoutumiseen DNA-riippuvaisen RNA-polymeraasin β-alayksikköön ja sen seurauksena bakteerien RNA:n ja proteiinisynteesin estoon. Rifaksimiinilla on laaja kirjo antimikrobista aktiivisuutta, mukaan lukien useimmat grampositiiviset ja gramnegatiiviset, aerobiset ja anaerobiset bakteerit, mukaan lukien ammoniakkia tuottavat lajit. Se voi estää urean deaminaatiota aiheuttavien bakteerien lisääntymistä ja vähentää siten ammoniakin ja muiden aineiden tuotantoa, joilla uskotaan olevan tärkeä rooli hepaattisen enkefalopatian patogeneesissä. Se toimii paikallisesti eikä systeemisesti. Se lasketaan eubioottien joukkoon, jotka ovat mikrobilääkkeiden tyyppejä, jotka kehoon joutuessaan muuttavat suoliston mikroflooran koostumusta. Sivuvaikutusten määrä on pieni, joten rifaksimiinia pidetään turvallisena, hyvin tutkitun ja erittäin tehokkaana lääkkeenä.

   Vasta-aiheet: Yliherkkyys rifaksimiinille tai muille rifamysiineille tai jollekin apuaineelle. Yliherkkyysreaktioita ovat eksfoliatiivinen ihotulehdus, angioödeema ja anafylaksia. Suolen tukkeuma, jopa osittainen, ja vakava haavainen suolistovaurio.

2. satunnaistaminen: probiootti/plasebo vapautuminen Probiootti, joka sisältää neljän pakastekuivatun probioottibakteerikannan yhdistelmän DRcaps enteraalisissa kapseleissaTM. Nämä ovat kapseleita, jotka suojaavat probiootteja suolahapon vaikutuksilta mahassa, koska ne liukenevat vain suolistossa. Testattua probioottien koostumusta on myynnissä muun muassa Puolassa, Italiassa, Taiwanissa. Sillä on myönteinen lausunto "Pomnik-Center for Children's Health" -instituutista nro 16/DJW/2022. Koostumus alla olevassa taulukossa. Annostus 2x1 kapseli päivässä.

   Plasebo Kapselit, jotka näyttävät identtisiltä probiootin kanssa ja sisältävät perunatärkkelystä ja kuoren: hydroksipropyylimetyyliselluloosa, gellaanikumi.

3. Ravitsemusterapeutin konsultointi ja suositusten antaminen vähäistä FODMAP-ruokavaliota varten Low-FODMAPs-ruokavalio (LFD) on eliminaatioprotokolla, joka perustuu erittäin fermentoituvien aineiden, kuten frukto-oligosakkaridien, oligosakkaridien, disakkaridien, monosakkaridien ja polyolien, saannin väliaikaiseen rajoittamiseen.

Lääketieteellisen kokeen keskeyttämisen edellytykset Kokeen suorittava koehenkilö on velvollinen keskeyttämään sen, jos kokeen aikana kokeen aikana esiintyy osallistujan terveydelle odotetut hyödyt ylittävä riski. Kokeeseen osallistuva henkilö voi milloin tahansa (kokeen missä tahansa vaiheessa) peruuttaa aiemmin antamansa suostumuksen syytä ilmoittamatta. Silloin kokeen suorittavan tahon on keskeytettävä se.