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巨細胞性動脈炎におけるクローン造血 (CH-GCA)

2024年2月2日 更新者：Enrico Tombetti、ASST Fatebenefratelli Sacco

この臨床試験の目的は、CHIP が GCA の臨床的、機器的、組織学的特徴と相関しているかどうかを検証し、血管炎に対するクローン造血の病因的影響を特徴付けることです。 この研究の主な目的は、潜在的潜在性クローン造血（CHIP）がGCAの症状、治療の経過/反応、および病因に影響を与えるかどうかを検証することです。

GCA と診断される予定で、治療前の側頭動脈生検を含む迅速な診断精密検査のためのファストトラックが利用できる患者。 CHIP 患者は、末梢血サンプルからの全エクソーム配列決定を使用して特定され、特徴付けられます。 CHIP の存在と特徴は、ベースラインの臨床的、機器的、組織学的 GCA 特徴と相関します。

調査の概要

状態

まだ募集していません

条件

介入・治療

詳細な説明

ＧＣＡは、高齢者に最も頻度の高い特発性血管炎であり、重大な罹患率を特徴とし、動脈瘤の形成や動脈解離の可能性、および不可逆的な失明や脳卒中などの虚血性組織事象への進行の可能性を伴う。 動脈の炎症は、主にマクロファージ (多核巨細胞を含む肉芽腫に構造化されることもある) と分化クラスター (CD) 4+ T 細胞で構成されますが、分化クラスター (CD) からの白血球浸潤も血管壁を通って血管壁に浸潤することによって維持されます。 ) 8+ および樹状細胞。 しかし、動脈病変の空間分布、動脈虚血、動脈瘤、または再発の発見と相関して、不均一な臨床像が存在します。 現在でも、GCA の臨床的および予後の違いの根底にある病因メカニズムを理解し、臨床転帰と治療に対する反応が異なる患者を事前に特定する必要があります。

クローン造血は、他の明らかな血液学的状態がない場合に、体細胞突然変異後の選択的利点を持つ造血クローンが血流中に存在することを特徴とします。実際、これは標準的な診断ツールでは検出できませんが、遺伝子評価が必要です。血液モザイク現象または既知の関連する変異の存在。 変異した白血球は、感染性および非感染性の両方の炎症刺激に対してより強い炎症反応およびアテローム生成反応を示し、高齢患者の炎症誘発性微小環境を有利にし、「加齢関連炎症」の概念の基礎となっています。 ある研究では、GCA患者の33%でCHIPが確認されました。 研究者らは、造血クローンの原因となる特定の変異が血管炎性病変内の白血球の炎症誘発性調節不全を促進し、動脈損傷の活動に影響を与える可能性があると仮説を立てている。 この研究の目的は、CHIPがGCAの臨床的、機器的および組織学的特徴と相関しているかどうかを検証し、血管炎に対するクローン造血の病態生理学的影響を特徴付けることである。

研究の種類

観察的

入学 (推定)

326

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 大人
  • 高齢者

健康ボランティアの受け入れ

はい

サンプリング方法

非確率サンプル

調査対象母集団

この研究は、血管炎の紹介センターに登録されている GCA 患者に基づいて行われます。すべてのセンターには、主に救急部門からの GCA 疑いのファーストトラックがあります。 これにより、側頭動脈、腋窩動脈、頸動脈の超音波検査、側頭動脈生検、超音波検査と位置放射断層撮影/コンピュータ断層撮影の組み合わせによる大血管病変のスクリーニングなど、多次元的な疾患特性を持つ患者の臨床評価が、開始から 5 日以内に可能になります。臨床評価。 側頭動脈生検は、GCA の頭蓋症状があるすべての患者、または診断が不確かな場合に行われます。

説明

包含基準:

  • 活動性 GCA が疑われる患者は、迅速な精密検査と健康な対照群に入る。
  • 研究登録に対する有効な同意を提供する能力。
  • 登録から 3 時間以内に側頭動脈生検を行う可能性。

除外基準:

  • 活動性の同時並行のウイルス、真菌、または細菌感染症（治療期間が4週間未満の活動性/潜伏性結核、HIVおよびB/C型肝炎ウイルス（HBV/HCV）感染を含む）。
  • GCAに起因しない全身性炎症の同時発生（無治療寛解状態の炎症疾患は認められる）。
  • 過去 3 か月以内の他の免疫抑制剤の使用。
  • 全身性ステロイドの使用（過去1週間の任意の用量、先月のプレドニゾン相当量15mg/日以上）。
  • 固形腫瘍または血液悪性腫瘍（活動性、または疾患や抗芽球化学療法を受けていない状態が6か月未満である（ホルモン療法は許可されます））。
  • 過去に固形幹細胞移植または造血幹細胞移植を受けたことがある（角膜移植は許可されています）。
  • 全身免疫抑制療法またはステロイド療法。
  • 糸球体濾過量（GFR）が 45 ml/min *1.73 m2 未満の慢性腎不全。
  • 中等度から重度の肝不全（チャイルド・ピューBまたはC）、活動段階の肝炎。
  • 糖尿病。
  • ニューヨーク心臓協会スコア (NYHA) >=2 の心不全。
  • 重度の低タンパク血症/栄養失調。
  • 自宅でのO2療法または換気療法を必要とする慢性呼吸不全。
  • 現地の治験責任医師が適格性の禁忌と判断したその他の症状。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

コホートと介入

グループ/コホート
介入・治療
GCA患者
GCA と診断される予定で、治療前の側頭動脈生検を含む迅速な診断精密検査のためのファストトラックが利用できる患者。 主要な生検標本は臨床診断または最終検証のために組織病理学に送られ、残りの標本（長さ少なくとも 5 mm）は研究目的で使用するために消化されます。 ファストトラックでは、患者は側頭動脈と腋窩動脈の超音波検査を含む多次元の診断評価を迅速に受けるべきです。 大きな血管の関与のスクリーニングは、超音波検査、位置放射断層撮影法 (PET)、および磁気共鳴 (MR) を組み合わせて、地域の慣行に従って実行する必要があります。 理想的には、この評価は臨床評価から 5 日以内に実行する必要があります。
診断テスト：側頭動脈生検
エチレンジアミン四酢酸（EDTA）チューブへの末梢血 30 ml の採取は、ベースライン、6 か月後、12 か月後、および再発の場合は 12 か月前に行われます。 さらに、臨床活動に使用されるもの（現在の臨床推奨に従って少なくとも10 mmの長さ）を超える側頭動脈標本（少なくとも5 mmの長さ）は、研究目的で使用するために消化されます（収集、処理のプロトコールについて） 、生検の保管と送信については、標準操作手順、SOP を参照してください。
診断テスト：全エクソームシーケンス

CHIP 患者は、末梢血サンプルからの全エクソーム配列決定を使用して特定され、特徴付けられます。 M-CHIP はさらに次のような特徴があります。

i) Variant Allele Fraction (VAF) によって定義されるクローンの次元。 ii) DN​​MT3A、Tet メチルシトシン ジオキシゲナーゼ 2 (TET2)、Additional Sex comb (ASXL1)、または Janus kinase 2 (JAK2) などの特定の遺伝子の変異。 iii) 複数の突然変異。

L-CHIP はさらに次のような特徴があります。

i) VAF によって定義されたクローンの次元。 ii) 二重特異性ホスファターゼ 22 (DUSP22)、FAT 非定型カドヘリン 1 (FAT1)、ヒストン-リジン N-メチルトランスフェラーゼ 2D (KMT2D) などの特定の遺伝子の変異、iii) 複数の変異。 iv) M-CHIP および L-CHIP の予兆となる突然変異の同時発生。

他の名前：
  • CHIPの遺伝子解析
診断テスト：単一細胞トランスクリプトミクス
研究者らは、CHIPを持たない治療歴のない患者3名と、最も関連性の高い遺伝子変異によって引き起こされたCHIPを有する治療歴のない患者3名から、炎症が進行している動脈生検を特定する予定である。 動脈壁分化クラスター (CD) 45+ 白血球は、動脈組織の消化後に単離され、壁浸潤 T 細胞およびマクロファージおよびそのサブセット (例: 血管樹状細胞、Th1、Th2) に特に焦点を当てた単一細胞トランスクリプトミクスによって特徴付けられます。 、Th17、Treg、M1 および M2 のような…)。 これらのサブセットの頻度とその遺伝子発現は、GCAでは病原性であると考えられる組織学的事象、またはCHIPでは機能不全であることが知られている組織学的事象に焦点を当て、CHの有無にかかわらずGCA患者由来の壁浸潤白血球間で比較される。
健康な被験者
健康な対照は、年齢、性別、喫煙状況、以前の心血管イベント、BMI、癌の病歴および細胞傷害性化学療法/放射線療法に関してGCA患者と一致した。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
GCA と DNMT3A 変異によって引き起こされる M-CHIP との相関関係
時間枠：学習開始から11ヶ月
M-CHIP 患者は、末梢血からの全エクソーム配列決定によって特定されます。 DNMT3A 駆動型 M-CHIP の有病率は、カイ二乗検定またはフィッシャー検定によって、GCA 患者と対応する対照において比較されます。
学習開始から11ヶ月

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
GCA と TET2、ASXL1、および JAK2 変異によって駆動される M-CHIP との相関関係
時間枠：学習開始から11ヶ月
M-CHIP 患者は、末梢血からの全エクソーム配列決定によって特定されます。 TET2、ASXL1、または JAK2 による M-CHIP の有病率は、GCA 患者と対応する対照においてカイ二乗検定またはフィッシャー検定によって比較されます。
学習開始から11ヶ月
DUSP22、FAT1、およびKMT2D変異によって引き起こされるGCAとL-CHIPの相関関係
時間枠：学習開始から11ヶ月
L-CHIP 患者は、末梢血からの全エクソーム配列決定によって特定されます。 DUSP22、FAT1、または KMT2D による L-CHIP の有病率は、GCA 患者と対応する対照においてカイ二乗検定またはフィッシャー検定によって比較されます。
学習開始から11ヶ月
GCA と M-CHIP および L-CHIP クローンの寸法の相関
時間枠：学習開始から11ヶ月
M-CHIP または L-CHIP を有する患者は、全エクソーム配列決定でバリアント対立遺伝子画分 (VAF) を評価することにより、末梢血中の変異クローンの寸法が特徴付けられます。 ＶＡＦは、不一致ノンパラメトリック検定（マン・ホイットニーＵ検定）によって、ＧＣＡ群と一致した対照との間で比較される。
学習開始から11ヶ月
GCA と M-CHIP および L-CHIP の複数の変異との相関
時間枠：学習開始から11ヶ月
全エクソーム配列決定によって評価される複数の突然変異によって引き起こされる M-CHIP および L-CHIP の有病率は、カイ二乗検定またはフィッシャー検定によって GCA グループと対応する対照の間で比較されます。
学習開始から11ヶ月
GCAの虚血性特徴と特定のCHIP変異との相関
時間枠：学習開始から11ヶ月
特定の CHIP 変異の有病率 (上記のように評価および定義) は、虚血性特徴 (下顎跛行、軟部組織壊死、虚血性視神経障害) を伴う GCA 患者と虚血性視神経障害を伴わない GCA 患者の間で、カイ二乗検定またはフィッシャー検定によって比較されます。
学習開始から11ヶ月
GCA の虚血特徴と CHIP クローンの寸法の相関
時間枠：学習開始から11ヶ月
ＶＡＦ（上記参照）によって評価されたクローンの寸法は、虚血特徴を有するＧＣＡ患者と虚血特徴を有さないＧＣＡ患者との間でマンホイットニーＵ検定により比較される。
学習開始から11ヶ月
特定の CHIP 変異と合併症の発生率の相関関係
時間枠：患者の登録から 12 か月間
GCA患者は前向きに追跡調査されます。特定の CHIP 変異の有病率 (上記のように評価および定義) を、カイ二乗検定またはフィッシャー検定によって、合併症 (病気の再発、静脈血栓塞栓症、急性冠症候群/脳卒中、感染症) のある GCA 患者とない GCA 患者の間で 12 か月の時点で比較します。
患者の登録から 12 か月間
合併症の発生率とCHIPクローンの寸法との相関関係
時間枠：患者の登録から 12 か月間
GCA患者は前向きに追跡調査されます。 ＶＡＦによって評価されたクローンの次元（上記参照）は、マン・ホイットニーＵ検定によって、１２ヶ月の時点で合併症（疾患の再発、静脈血栓塞栓症、急性冠症候群／脳卒中、感染症）を有するＧＣＡ患者と有さないＧＣＡ患者との間で比較される。
患者の登録から 12 か月間
GCAにおける血管定量スコアと特定のCHIP変異との相関
時間枠：学習開始から11ヶ月
特定の CHIP 変異の有病率（上記のように評価および定義）は、バーミンガム血管炎活動スコア（BVAS）や血管炎損傷などの定量的活動スコアを使用して、大血管の関与および動脈狭窄および拡張の負担の発生があるGCA患者とないGCA患者の間で比較されます。指数 (VDI)、Mann-Whitney U 検定を使用します。
学習開始から11ヶ月
GCAの血管定量スコアとCHIPクローンの寸法の相関
時間枠：学習開始から11ヶ月
VAF（上記を参照）によって評価されたクローンの次元は、バーミンガム血管炎活動スコア（BVAS）や血管炎損傷指数（VDI）などの定量的活動スコアを使用して、大血管病変の発生率と動脈狭窄および拡張の負担を伴うGCA患者間で比較されます。 、スピアマンの順位相関係数を使用します。
学習開始から11ヶ月
GCA の組織学的特徴と特定の CHIP 変異との相関
時間枠：学習開始から11ヶ月
特定の CHIP 変異（上記のように評価および定義）の有病率は、内膜過形成、内部弾性膜の断片化、経壁性炎症、脈管血管新生、巨大細胞の存在などの組織学的特徴を持つ GCA 患者間でカイ二乗法によって比較されます。テストまたはフィッシャーテスト。
学習開始から11ヶ月
GCA の組織学的特徴と CHIP クローンの寸法の相関
時間枠：学習開始から11ヶ月
VAF（上記参照）によって評価されたクローンの寸法は、Mann-Whitney法により、内膜過形成、内部弾性膜の断片化、経壁性炎症、脈管血管新生、巨大細胞の存在などの組織学的特徴を有するGCA患者間で比較されます。 Uテスト。
学習開始から11ヶ月

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
動脈壁浸潤白血球の単細胞トランスクリプトミクスに対する CHIP の影響の実証
時間枠：学習11ヶ月目から18ヶ月目まで
動脈壁分化クラスター (CD) 45+ 白血球は、動脈組織の消化後に単離され、壁浸潤 T 細胞およびマクロファージおよびそのサブセット (例: 血管樹状細胞、Th1、 Th2、Th17、Treg、M1 および M2 のような…)。 これらのサブセットの頻度とその遺伝子発現は、サイトカイン産生、インフラマソーム活性化、アポトーシスといったGCAで病原性があると考えられる事象、またはCHIPで機能不全であることが知られている事象に焦点を当て、CHの有無にかかわらずGCA患者の壁浸潤白血球間で比較される。リンパ球枯渇、血管新生、組織リモデリング（線維症またはマトリックスプロテアーゼ産生）、ミトコンドリア機能と活性酸素種（ROS）の産生、血管新生、T細胞受容体およびB細胞受容体、共刺激経路。
学習11ヶ月目から18ヶ月目まで

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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ASST Fatebenefratelli Sacco

捜査官

  • 主任研究者：Enrico Tombetti, Dr.、ASST Fatebenefratelli Sacco

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (推定)

2024年3月1日

一次修了 (推定)

2028年3月1日

研究の完了 (推定)

2031年3月1日

試験登録日

最初に提出

2024年1月23日

QC基準を満たした最初の提出物

2024年2月2日

最初の投稿 (実際)

2024年2月6日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2024年2月6日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2024年2月2日

最終確認日

2024年2月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • The CH-GCA Trial

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

未定

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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