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Emopoiesi clonale nell'arterite a cellule giganti (CH-GCA)

2 febbraio 2024 aggiornato da: Enrico Tombetti, ASST Fatebenefratelli Sacco

L'obiettivo di questo studio clinico è verificare se il CHIP è correlato con le caratteristiche cliniche, strumentali e istologiche della GCA e caratterizzare gli effetti patogenetici dell'emopoiesi clonale sulla vasculite. L'obiettivo principale di questo studio è verificare se l'ematopoiesi clonale a potenziale indeterminato (CHIP) influenza le manifestazioni della GCA, il decorso/risposta alle terapie e la patogenesi.

Pazienti a cui verrà diagnosticata la ACG e per i quali è disponibile una corsia preferenziale per un rapido iter diagnostico, inclusa la biopsia dell'arteria temporale pre-trattamento. I pazienti affetti da CHIP verranno identificati e caratterizzati utilizzando il sequenziamento dell'intero esoma dai campioni di sangue periferico. La presenza e le caratteristiche del CHIP saranno correlate con le caratteristiche cliniche, strumentali e istologiche della GCA al basale.

Panoramica dello studio

Stato

Non ancora reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La GCA è la vasculite idiopatica più frequente nell'anziano, caratterizzata da significativa morbilità, con possibile formazione di aneurismi e dissezioni arteriose e con possibile evoluzione in eventi ischemici tissutali, come cecità irreversibile o ictus. L'infiammazione arteriosa è mantenuta da un infiltrato leucocitario che si infiltra nella parete vascolare attraverso i vasa vasorum, composti principalmente da macrofagi (talvolta strutturati in granulomi con cellule giganti multinucleate) e cellule T Cluster of Differentiation (CD) 4+, ma anche da Cluster of Differentiation (CD ) 8+ e cellule dendritiche. Esistono tuttavia quadri clinici eterogenei, in correlazione alla distribuzione spaziale delle lesioni arteriose, al riscontro di ischemie arteriose, di aneurismi o di eventuali recidive. Ancora oggi, esiste la necessità di comprendere i meccanismi patogenetici alla base delle differenze cliniche e prognostiche nella ACG e di identificare in anticipo i pazienti con esiti clinici e risposta alle terapie diversi.

L'emopoiesi clonale è invece caratterizzata dalla presenza nel circolo sanguigno di un clone ematopoietico con vantaggio selettivo a seguito di mutazioni somatiche, in assenza di altre condizioni ematologiche evidenti: non è infatti rilevabile con gli strumenti diagnostici standard, ma richiede una valutazione genetica della mosaicismo del sangue o presenza di mutazioni rilevanti note. I leucociti mutati hanno una risposta infiammatoria e aterogenica più intensa con stimoli infiammatori, sia infettivi che non infettivi, favorendo un microambiente proinfiammatorio nei pazienti anziani, alla base del concetto di "infiammazione legata all'età". Uno studio ha identificato CHIP nel 33% dei pazienti con ACG. I ricercatori ipotizzano che specifiche mutazioni responsabili del clone ematopoietico potrebbero favorire una disregolazione proinfiammatoria dei leucociti all'interno delle lesioni vasculitiche, influenzando l'attività della lesione arteriosa. Lo scopo di questo studio è verificare se il CHIP è correlato con le caratteristiche cliniche, strumentali e istologiche della GCA e caratterizzare gli effetti fisiopatologici dell'emopoiesi clonale sulla vasculite.

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Stimato)

326

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

Sì

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

Lo studio si baserà sui pazienti con ACG arruolati in centri di riferimento per vasculite. Tutti i centri hanno una corsia preferenziale per sospetta ACG, principalmente dai loro dipartimenti di emergenza. Ciò consente la valutazione clinica dei pazienti con caratterizzazione multidimensionale della malattia, comprendente l'ecografia delle arterie temporale, ascellare e carotide, le biopsie dell'arteria temporale e lo screening per il coinvolgimento dei grandi vasi con una combinazione di ecografia e tomografia a emissione di posizione/tomografia computerizzata entro cinque giorni dalla valutazione clinica. La biopsia dell'arteria temporale verrà eseguita in tutti i pazienti con sintomi cranici per ACG o in caso di incertezza diagnostica.

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Pazienti con sospetta GCA attiva che entrano in un percorso accelerato e controlli sani abbinati.
  • Capacità di fornire un consenso valido all'iscrizione allo studio.
  • Possibilità di eseguire la biopsia dell'arteria temporale entro tre ore dall'arruolamento.

Criteri di esclusione:

  • Infezioni virali, fungine o batteriche concomitanti attive (inclusa tubercolosi attiva/latente trattata per meno di 4 settimane, infezioni da HIV e virus dell'epatite B/C (HBV/HCV).
  • Contemporanea infiammazione sistemica non attribuibile alla ACG (sono accettate malattie infiammatorie in remissione senza trattamento).
  • Uso di altri agenti immunosoppressori negli ultimi 3 mesi.
  • Uso di steroidi sistemici (qualsiasi dose nell'ultima settimana, > 15 mg/die di equivalente prednisone nell'ultimo mese).
  • Tumori solidi o ematologici (attivi o con meno di 6 mesi liberi da malattia o chemioterapia antiblastica (è consentita la terapia ormonale).
  • Pregresso trapianto di cellule staminali solide o emopoietiche (sono ammessi trapianti di cornea).
  • Qualsiasi terapia immunosoppressiva o steroidea sistemica.
  • Insufficienza renale cronica con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 45 ml/min *1,73 m2.
  • Insufficienza epatica moderata-grave (Child-Pugh B o C), epatite in fase di attività.
  • Diabete mellito.
  • Insufficienza cardiaca con punteggio della New York Heart Association (NYHA) >=2.
  • Grave ipoproteinemia/malnutrizione.
  • Insufficienza respiratoria cronica che richiede O2terapia o terapia ventilatoria a domicilio.
  • Qualsiasi altra condizione giudicata dall'investigatore locale come controindicazione all'idoneità.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
Pazienti con ACG
Pazienti a cui verrà diagnosticata la ACG e per i quali è disponibile una corsia preferenziale per un rapido iter diagnostico, inclusa la biopsia dell'arteria temporale pre-trattamento. Il campione bioptico principale verrà inviato all'istopatologia per la diagnosi clinica o la validazione finale, mentre il campione rimanente (almeno 5 mm di lunghezza) verrà digerito per essere utilizzato a fini di ricerca. Nella corsia preferenziale, i pazienti dovrebbero ricevere rapidamente una valutazione diagnostica multidimensionale che includa l’ecografia delle arterie temporali e ascellari. Lo screening per il coinvolgimento dei grandi vasi dovrebbe essere eseguito secondo la pratica locale mediante una combinazione di ecografia, tomografia a emissione di posizione (PET) e risonanza magnetica (MR). Idealmente, questa valutazione dovrebbe essere eseguita entro cinque giorni dalla valutazione clinica.
Test diagnostico: Biopsia dell'arteria temporale
Raccolta di 30 ml di sangue periferico in provette di acido etilendiamminotetraacetico (EDTA) eseguita al basale, 6 mesi, 12 mesi e in caso di riacutizzazione prima del mese 12. Inoltre, il campione di arteria temporale (almeno 5 mm di lunghezza) eccedente quello utilizzato per l'attività clinica (almeno 10 mm di lunghezza in conformità con le attuali raccomandazioni cliniche) sarà digerito per essere utilizzato a fini di ricerca (relativi ai protocolli di raccolta, elaborazione , archiviazione e invio della biopsia, fare riferimento alle Procedure Operative Standard, SOP).
Test diagnostico: Sequenziamento dell'intero esoma

I pazienti affetti da CHIP verranno identificati e caratterizzati utilizzando il sequenziamento dell'intero esoma dai campioni di sangue periferico. M-CHIP sarà ulteriormente caratterizzato da:

i) dimensione del clone definita dalla frazione allelica variante (VAF); ii) mutazioni in geni specifici come DNMT3A, Tet metilcitosina diossigenasi 2 (TET2), Additional Sex combs (ASXL1) o Janus chinasi 2 (JAK2); iii) mutazioni multiple.

L-CHIP sarà ulteriormente caratterizzato da:

i) dimensione del clone come definita dal VAF; ii) mutazioni in geni specifici come la doppia specificità fosfatasi 22 (DUSP22), FAT caderina atipica 1 (FAT1), (istone-lisina N-metiltransferasi 2D (KMT2D); iii) mutazioni multiple; iv) co-occorrenza di mutazioni che annunciano M- e L-CHIP.

Altri nomi:
  • Analisi genetica per CHIP
Test diagnostico: Trascrittomica di una singola cellula
I ricercatori identificheranno biopsie arteriose attivamente infiammate da tre pazienti naïve al trattamento senza CHIP e tre pazienti naïve al trattamento con CHIP guidato dalla mutazione genetica più rilevante. I leucociti Cluster of Differentiation (CD) della parete arteriosa 45+ saranno isolati dopo la digestione del tessuto arterioso e caratterizzati mediante trascrittomica di singole cellule, con un focus specifico sulle cellule T infiltranti la parete e sui macrofagi e i loro sottoinsiemi (ad esempio: cellule dendritiche vascolari, Th1, Th2 , Th17, Treg, simili a M1 e M2,…). Le frequenze di questi sottogruppi e la loro espressione genetica saranno confrontate tra i leucociti infiltranti la parete di pazienti con GCA con o senza CH, concentrandosi sugli eventi istologici ritenuti patogeni nella GCA o noti per essere disfunzionali nella CHIP.
Soggetti sani
I controlli sani sono stati confrontati con pazienti affetti da GCA per età, sesso, abitudine al fumo, precedenti eventi cardiovascolari, indice di massa corporea, storia di cancro e chemio/radioterapia citotossica.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Correlazione di GCA con M-CHIP guidata da mutazioni DNMT3A
Lasso di tempo: Dall'inizio degli studi per 11 mesi
I pazienti con M-CHIP saranno identificati mediante sequenziamento dell'intero esoma dal sangue periferico. La prevalenza dell'M-CHIP guidato da DNMT3A sarà confrontata nei pazienti con GCA rispetto ai controlli abbinati mediante test Chi quadrato o test di Fisher.
Dall'inizio degli studi per 11 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Correlazione di GCA con M-CHIP guidata da mutazioni TET2, ASXL1 e JAK2
Lasso di tempo: Dall'inizio degli studi per 11 mesi
I pazienti con M-CHIP saranno identificati mediante sequenziamento dell'intero esoma dal sangue periferico. La prevalenza di M-CHIP guidato da TET2, ASXL1 o JAK2 sarà confrontata nei pazienti con GCA rispetto ai controlli abbinati mediante test Chi quadrato o test di Fisher.
Dall'inizio degli studi per 11 mesi
Correlazione di GCA con L-CHIP guidata da mutazioni DUSP22, FAT1 e KMT2D
Lasso di tempo: Dall'inizio degli studi per 11 mesi
I pazienti affetti da L-CHIP verranno identificati mediante sequenziamento dell'intero esoma dal sangue periferico. La prevalenza di L-CHIP guidato da DUSP22, FAT1 o KMT2D sarà confrontata nei pazienti con GCA rispetto ai controlli abbinati mediante test Chi quadrato o test di Fisher.
Dall'inizio degli studi per 11 mesi
Correlazione di GCA con la dimensione del clone M-CHIP e L-CHIP
Lasso di tempo: Dall'inizio degli studi per 11 mesi
I pazienti con M-CHIP o L-CHIP saranno caratterizzati per la dimensione del clone mutato nel sangue periferico valutando la frazione allelica variante (VAF) al sequenziamento dell'intero esoma. Il VAF sarà confrontato tra il gruppo GCA e i controlli abbinati mediante un test non parametrico senza abbinamenti (test U di Mann-Whitney).
Dall'inizio degli studi per 11 mesi
Correlazione di GCA con mutazioni multiple M-CHIP e L-CHIP
Lasso di tempo: Dall'inizio degli studi per 11 mesi
La prevalenza di M-CHIP e L-CHIP determinata da mutazioni multiple valutata mediante sequenziamento dell'intero esoma sarà confrontata tra il gruppo GCA e i controlli abbinati mediante test Chi quadrato o test di Fisher.
Dall'inizio degli studi per 11 mesi
Correlazione delle caratteristiche ischemiche nella GCA con specifiche mutazioni CHIP
Lasso di tempo: Dall'inizio degli studi per 11 mesi
La prevalenza di mutazioni CHIP specifiche (valutate e definite come sopra) sarà confrontata tra pazienti con ACG con e senza caratteristiche ischemiche (claudicatio mandibularis, necrosi dei tessuti molli, neuropatia ottica ischemica) mediante test del Chi quadrato o test di Fisher.
Dall'inizio degli studi per 11 mesi
Correlazione delle caratteristiche ischemiche nella GCA con la dimensione del clone CHIP
Lasso di tempo: Dall'inizio degli studi per 11 mesi
La dimensione del clone valutata mediante VAF (vedi sopra) sarà confrontata tra i pazienti con GCA con e senza caratteristiche ischemiche mediante il test U di Mann-Whitney.
Dall'inizio degli studi per 11 mesi
Correlazione del tasso di complicanze con specifiche mutazioni CHIP
Lasso di tempo: Dall'arruolamento dei pazienti per 12 mesi
I pazienti con ACG saranno seguiti in modo prospettico; la prevalenza di specifiche mutazioni CHIP (valutate e definite come sopra) sarà confrontata tra pazienti con ACG con e senza complicanze a 12 mesi (recidiva di malattia, tromboembolia venosa, sindromi coronariche acute/ictus, infezione) mediante test del Chi quadrato o test di Fisher.
Dall'arruolamento dei pazienti per 12 mesi
Correlazione del tasso di complicanze con la dimensione del clone CHIP
Lasso di tempo: Dall'arruolamento dei pazienti per 12 mesi
I pazienti con ACG saranno seguiti in modo prospettico; la dimensione del clone valutata mediante VAF (vedi sopra) sarà confrontata tra pazienti con ACG con e senza complicanze a 12 mesi (recidiva di malattia, tromboembolia venosa, sindromi coronariche acute/ictus, infezione) mediante il test U di Mann-Whitney.
Dall'arruolamento dei pazienti per 12 mesi
Correlazione del punteggio quantitativo vascolare nella GCA con specifiche mutazioni CHIP
Lasso di tempo: Dall'inizio degli studi per 11 mesi
La prevalenza di mutazioni CHIP specifiche (valutate e definite come sopra) sarà confrontata tra pazienti con GCA con o senza incidenza di coinvolgimento dei grandi vasi e carico di stenosi e dilatazione arteriosa utilizzando punteggi di attività quantitativi come Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) e Vasculitis Damage Indice (VDI), utilizzando il test U di Mann-Whitney.
Dall'inizio degli studi per 11 mesi
Correlazione del punteggio quantitativo vascolare nella GCA con la dimensione del clone CHIP
Lasso di tempo: Dall'inizio degli studi per 11 mesi
La dimensione del clone valutata mediante VAF (vedi sopra) sarà confrontata tra i pazienti con GCA con incidenza di coinvolgimento di grandi vasi e carico di stenosi e dilatazione arteriosa utilizzando punteggi di attività quantitativi come Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) e Vasculitis Damage Index (VDI) , utilizzando il coefficiente di correlazione dei ranghi di Spearman.
Dall'inizio degli studi per 11 mesi
Correlazione delle caratteristiche istologiche nella GCA con specifiche mutazioni CHIP
Lasso di tempo: Dall'inizio degli studi per 11 mesi
La prevalenza di specifiche mutazioni CHIP (valutate e definite come sopra) sarà confrontata tra pazienti con ACG con caratteristiche istologiche quali iperplasia intimale, frammentazione della membrana elastica interna, infiammazione transmurale, neoangiogenesi vasa-vasorum e presenza di cellule giganti mediante Chi-quadrato test o test di Fisher.
Dall'inizio degli studi per 11 mesi
Correlazione delle caratteristiche istologiche nella GCA con la dimensione del clone CHIP
Lasso di tempo: Dall'inizio degli studi per 11 mesi
La dimensione del clone valutata mediante VAF (vedi sopra) sarà confrontata tra pazienti con GCA con caratteristiche istologiche quali iperplasia intimale, frammentazione della membrana elastica interna, infiammazione transmurale, neoangiogenesi vasa-vasorum e presenza di cellule giganti, dal Mann-Whitney Prova U.
Dall'inizio degli studi per 11 mesi

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dimostrazione dell'impatto del CHIP sulla trascrittomica unicellulare dei leucociti infiltranti la parete arteriosa
Lasso di tempo: Dall'11° mese di studio al 18° mese
I leucociti Cluster of Differentiation (CD) 45+ della parete arteriosa saranno isolati dopo la digestione del tessuto arterioso e caratterizzati mediante trascrittomica di singole cellule, con un focus specifico sulle cellule T infiltranti la parete e sui macrofagi e i loro sottogruppi (ad esempio: cellule dendritiche vascolari, Th1, Th2, Th17, Treg, simili a M1 e M2,…). Le frequenze di questi sottogruppi e la loro espressione genetica saranno confrontate tra i leucociti infiltranti la parete di pazienti con GCA con o senza CH, concentrandosi sugli eventi ritenuti patogeni nella GCA o noti per essere disfunzionali nel CHIP: produzione di citochine, attivazione dell'inflammasoma e apoptosi, esaurimento dei linfociti, neoangiogenesi, rimodellamento tissutale (fibrosi o produzione di proteasi della matrice), funzione mitocondriale e produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), neoangiogenesi, recettore delle cellule T e recettore delle cellule B e vie di costimolazione.
Dall'11° mese di studio al 18° mese

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

ASST Fatebenefratelli Sacco

Investigatori

  • Investigatore principale: Enrico Tombetti, Dr., ASST Fatebenefratelli Sacco

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Stimato)

1 marzo 2024

Completamento primario (Stimato)

1 marzo 2028

Completamento dello studio (Stimato)

1 marzo 2031

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

23 gennaio 2024

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

2 febbraio 2024

Primo Inserito (Effettivo)

6 febbraio 2024

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

6 febbraio 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

2 febbraio 2024

Ultimo verificato

1 febbraio 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • The CH-GCA Trial

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

INDECISO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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