Klonaalinen hematopoieesi jättisoluarteriitissa (CH-GCA)
Tämän kliinisen tutkimuksen tavoitteena on varmistaa, korreloiko CHIP GCA:n kliinisten, instrumentaalisten ja histologisten ominaisuuksien kanssa, ja karakterisoida klonaalisen hemopoieesin patogeneettiset vaikutukset vaskuliittiin. Tämän tutkimuksen päätavoitteena on varmistaa, vaikuttaako määrittelemättömän potentiaalin klonaalinen hematopoieesi (CHIP) GCA:n ilmentymiin, hoitojen kulkuun/vasteeseen ja patogeneesiin.
Potilaat, joille aiotaan diagnosoida GCA ja joille on saatavilla nopea tapa nopeaa diagnostista käsittelyä varten, mukaan lukien hoitoa edeltävä ajallisen valtimon biopsia. Potilaat, joilla on CHIP, tunnistetaan ja karakterisoidaan käyttämällä koko eksomin sekvensointia perifeerisistä verinäytteistä. CHIP:n esiintyminen ja ominaisuudet korreloivat kliinisten, instrumentaalisten ja histologisten GCA:n perusominaisuuksien kanssa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
GCA on vanhusten yleisin idiopaattinen vaskuliitti, jolle on ominaista merkittävä sairastuvuus, mahdollinen aneurysmien ja valtimoiden dissektioiden muodostuminen ja mahdollinen kehittyminen iskeemisiksi kudostapahtumiksi, kuten palautumattomaksi sokeudeksi tai aivohalvaukseksi. Valtimon tulehdusta ylläpitää leukosyytti-infiltraatti, joka tunkeutuu verisuonen seinämään vasa vasorumin kautta ja joka koostuu pääasiassa makrofageista (joskus rakentunut granuloomiksi, joissa on monitumaisia jättiläissoluja) ja Cluster of Differentiation (CD) 4+ T-soluista, mutta myös erilaistumisklusterista (CD) ) 8+ ja dendriittisolut. On kuitenkin olemassa heterogeenisia kliinisiä kuvia, jotka liittyvät valtimovaurioiden alueelliseen jakautumiseen, valtimoiskemian, aneurysmien tai mahdollisten uusiutumisen havaitsemiseen. Vielä nykyäänkin on tarve ymmärtää GCA:n kliinisten ja prognostisten erojen taustalla olevat patogeneettiset mekanismit ja tunnistaa etukäteen potilaat, joilla on erilaiset kliiniset tulokset ja vasteet hoitoihin.
Klonaaliselle hemopoieesille on sen sijaan ominaista, että verenkierrossa on hematopoieettinen klooni, jolla on selektiivinen etu somaattisten mutaatioiden jälkeen muiden ilmeisten hematologisten tilojen puuttuessa: itse asiassa sitä ei voida havaita tavanomaisilla diagnostisilla työkaluilla, mutta se vaatii geneettisen arvioinnin veren mosaiikki tai tunnettujen asiaankuuluvien mutaatioiden esiintyminen. Mutoituneilla leukosyyteillä on voimakkaampi tulehduksellinen ja aterogeeninen vaste tulehduksellisilla ärsykkeillä, sekä tarttuvilla että ei-tarttuvilla, suosien proinflammatorista mikroympäristöä iäkkäillä potilailla, mikä on "ikään liittyvän tulehduksen" käsitteen taustalla. Yhdessä tutkimuksessa tunnistettiin CHIP 33 %:lla potilaista, joilla oli GCA. Tutkijat olettavat, että hematopoieettisesta kloonista vastuussa olevat spesifiset mutaatiot voisivat edistää leukosyyttien proinflammatorista säätelyhäiriötä vaskuliittisissa leesioissa, mikä vaikuttaa valtimovaurion aktiivisuuteen. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on varmistaa, korreloiko CHIP GCA:n kliinisten, instrumentaalisten ja histologisten ominaisuuksien kanssa, ja karakterisoida klonaalisen hemopoieesin patofysiologiset vaikutukset vaskuliittiin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Enrico Tombetti, Dr.
- Puhelinnumero: +393289098793
- Sähköposti: enrico.tombetti@asst-fbf-sacco.it
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, joilla epäillään aktiivista GCA:ta, ovat aloittamassa nopeutettua hoitoa ja terveitä vastaavia verrokkeja.
- Kyky antaa pätevä suostumus opiskeluun.
- Mahdollisuus tehdä temporaalinen valtimobiopsia kolmen tunnin sisällä ilmoittautumisesta.
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiiviset samanaikaiset virus-, sieni- tai bakteeri-infektiot (mukaan lukien aktiivinen/latentti tuberkuloosi, jota on hoidettu alle 4 viikkoa, HIV- ja hepatiitti B/C-virus (HBV/HCV) -infektiot).
- Samanaikainen systeeminen tulehdus, joka ei johdu GCA:sta (tulehdukselliset sairaudet hoitovapaassa remissiossa hyväksytään).
- Muiden immunosuppressiivisten aineiden käyttö viimeisen 3 kuukauden aikana.
- Systeemisten steroidien käyttö (mikä tahansa annos viimeisen viikon aikana, > 15 mg/kuuma prednisoniekvivalenttia viimeisen kuukauden aikana).
- Kiinteät tai hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet (aktiiviset tai alle 6 kuukautta taudista tai antiblastisesta kemoterapiasta (hormonihoito sallittu).
- Aiempi kiinteiden tai hematopoieettisten kantasolujen siirto (sarveiskalvonsiirrot ovat sallittuja).
- Mikä tahansa systeeminen immunosuppressiivinen tai steroidihoito.
- Krooninen munuaisten vajaatoiminta, glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) < 45 ml/min *1,73 m2.
- Keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C), hepatiitti aktiivisuusvaiheessa.
- Diabetes mellitus.
- Sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin pistemäärällä (NYHA) >=2.
- Vaikea hypoproteinemia/aliravitsemus.
- Krooninen hengitysvajaus, joka vaatii O2-hoitoa tai hengityshoitoa kotona.
- Mikä tahansa muu tila, jonka paikallinen tutkija arvioi kelpoisuuden vasta-aiheeksi.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
GCA-potilaat
Potilaat, joille aiotaan diagnosoida GCA ja joille on saatavilla nopea tapa nopeaa diagnostista käsittelyä varten, mukaan lukien hoitoa edeltävä ajallisen valtimon biopsia.
Pääbiopsianäyte lähetetään histopatologiaan kliinistä diagnoosia tai lopullista validointia varten, kun taas jäljelle jäänyt näyte (pituus vähintään 5 mm) sulatetaan käytettäväksi tutkimustarkoituksiin.
Nopeutettuna potilaiden tulee saada nopeasti moniulotteinen diagnostinen arviointi, joka sisältää ohimo- ja kainalovaltimoiden ultraäänitutkimuksen.
Suurten verisuonten seulonta tulee suorittaa paikallisen käytännön mukaisesti ultraäänitutkimuksen, sijaintiemissiotomografian (PET) ja magneettiresonanssin (MR) yhdistelmällä.
Ihannetapauksessa tämä arviointi olisi suoritettava viiden päivän kuluessa kliinisestä arvioinnista.
|
30 ml:n perifeerisen veren kerääminen etyleenidiamiinitetraetikkahappoputkiin (EDTA) suoritettiin lähtötilanteessa, 6 kuukautta, 12 kuukautta ja pahenemisvaiheessa ennen kuukautta 12.
Lisäksi ohimovaltimon näyte (pituus vähintään 5 mm), joka ylittää kliiniseen toimintaan käytetyn (pituus vähintään 10 mm nykyisten kliinisten suositusten mukaisesti), sulatetaan käytettäväksi tutkimustarkoituksiin (keräys- ja käsittelyprotokollat). , tallentaa ja lähettää biopsiaa, katso Standard Operating Procedures, SOP).
Potilaat, joilla on CHIP, tunnistetaan ja karakterisoidaan käyttämällä koko eksomin sekvensointia perifeerisistä verinäytteistä. M-CHIP:lle on lisäksi tunnusomaista: i) kloonidimensio, joka on määritelty muunnelman alleelifraktiolla (VAF); ii) mutaatiot spesifisissä geeneissä, kuten DNMT3A, Tet-metyylisytosiinidioksigenaasi 2 (TET2), lisäsukupuoliset kammat (ASXL1) tai Januskinaasi 2 (JAK2); iii) useita mutaatioita. L-CHIP:lle on lisäksi tunnusomaista: i) VAF:n määrittelemä kloonimitta; ii) spesifisten geenien mutaatiot, kuten kaksoisspesifinen fosfataasi 22 (DUSP22), FAT-epätyypillinen kadheriini 1 (FAT1), (histoni-lysiini-N-metyylitransferaasi 2D (KMT2D), iii) useat mutaatiot; iv) M- ja L-CHIP:tä ennustavien mutaatioiden samanaikainen esiintyminen.
Muut nimet:
Tutkijat tunnistavat aktiivisesti tulehtuneita valtimobiopsiaa kolmelta aiemmin hoitamattomalta potilaalta, joilla ei ole CHIP:tä, ja kolmelta aiemmin hoitamattomalta potilaalta, joilla on CHIP, joka johtuu tärkeimmistä geenimutaatioista.
Valtimon seinämän erilaistumisklusteri (CD) 45+ -leukosyytit eristetään valtimokudoksen pilkkomisen jälkeen ja niille on tunnusomaista yksisoluinen transkriptomiikka keskittyen erityisesti seinämään tunkeutuviin T-soluihin ja makrofageihin ja niiden alaryhmiin (esim. verisuonten dendriittisolut, Th1, Th2 , Th17, Treg, M1- ja M2-kaltainen,…).
Näiden alaryhmien esiintymistiheyksiä ja niiden geneettistä ilmentymistä verrataan seinämään infiltroituneiden leukosyyttien välillä GCA-potilaista, joilla on tai ei ole CH:ta, keskittyen histologisiin tapahtumiin, joiden oletetaan olevan patogeenisiä GCA:ssa tai joiden tiedetään olevan toimintahäiriöitä CHIP:ssä.
|
|
Terveitä aiheita
Terveet kontrollit sopivat GCA-potilaiden kanssa iän, sukupuolen, tupakoinnin, aiempien sydän- ja verisuonitapahtumien, BMI:n, syövän historian ja sytotoksisen kemo-/sädehoidon osalta.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
GCA:n korrelaatio DNMT3A-mutaatioiden ohjaaman M-CHIP:n kanssa
Aikaikkuna: Opintojen alusta 11 kuukautta
|
Potilaat, joilla on M-CHIP, tunnistetaan koko eksomin sekvensoinnilla perifeerisestä verestä.
DNMT3A-ohjatun M-CHIP:n esiintyvyyttä verrataan GCA-potilailla vastaaviin kontrolleihin Chi-neliötestillä tai Fisher-testillä.
|
Opintojen alusta 11 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
GCA:n korrelaatio TET2-, ASXL1- ja JAK2-mutaatioiden ohjaaman M-CHIP:n kanssa
Aikaikkuna: Opintojen alusta 11 kuukautta
|
Potilaat, joilla on M-CHIP, tunnistetaan koko eksomin sekvensoinnilla perifeerisestä verestä.
TET2-, ASXL1- tai JAK2-ohjatun M-CHIP:n esiintyvyyttä verrataan GCA-potilailla vastaaviin kontrolleihin Chi-neliötestillä tai Fisher-testillä.
|
Opintojen alusta 11 kuukautta
|
|
GCA:n korrelaatio DUSP22-, FAT1- ja KMT2D-mutaatioiden ohjaaman L-CHIP:n kanssa
Aikaikkuna: Opintojen alusta 11 kuukautta
|
Potilaat, joilla on L-CHIP, tunnistetaan koko eksomin sekvensoinnilla perifeerisestä verestä.
DUSP22-, FAT1- tai KMT2D-ohjatun L-CHIP:n esiintyvyyttä verrataan GCA-potilailla vastaaviin kontrolleihin Chi-neliötestillä tai Fisher-testillä.
|
Opintojen alusta 11 kuukautta
|
|
GCA:n korrelaatio M-CHIP- ja L-CHIP-kloonimitan kanssa
Aikaikkuna: Opintojen alusta 11 kuukautta
|
Potilaat, joilla on M-CHIP tai L-CHIP, karakterisoidaan mutatoidun kloonin ulottuvuuden suhteen perifeerisessä veressä arvioimalla varianttialleelifraktio (VAF) koko eksomin sekvensoinnissa.
VAF-arvoa verrataan GCA-ryhmän ja vastaavien kontrollien välillä vertaamattomalla ei-parametrisella testillä (Mann-Whitney U -testi).
|
Opintojen alusta 11 kuukautta
|
|
GCA:n korrelaatio M-CHIP:n ja L-CHIP:n useiden mutaatioiden kanssa
Aikaikkuna: Opintojen alusta 11 kuukautta
|
Monien mutaatioiden aiheuttamaa M-CHIP:n ja L-CHIP:n esiintyvyyttä, joka on arvioitu koko eksomin sekvensoinnilla, verrataan GCA-ryhmän ja vastaavien kontrollien välillä Chi-neliötestillä tai Fisher-testillä.
|
Opintojen alusta 11 kuukautta
|
|
GCA:n iskeemisten piirteiden korrelaatio spesifisten CHIP-mutaatioiden kanssa
Aikaikkuna: Opintojen alusta 11 kuukautta
|
Spesifisten CHIP-mutaatioiden esiintyvyyttä (arvioitu ja määritelty kuten edellä) verrataan GCA-potilaiden ja ilman iskeemisiä piirteitä (claudicatio mandibularis, pehmytkudosnekroosi, iskeeminen optinen neuropatia) välillä Chi-neliötestillä tai Fisher-testillä.
|
Opintojen alusta 11 kuukautta
|
|
GCA:n iskeemisten piirteiden korrelaatio CHIP-kloonimitan kanssa
Aikaikkuna: Opintojen alusta 11 kuukautta
|
VAF:lla arvioitua klooniulottuvuutta (katso edellä) verrataan Mann-Whitneyn U-testillä GCA-potilaiden, joilla on iskeemisiä piirteitä, ja ilman niitä.
|
Opintojen alusta 11 kuukautta
|
|
Komplikaatioiden määrän korrelaatio spesifisten CHIP-mutaatioiden kanssa
Aikaikkuna: Potilaiden ilmoittautumisesta 12 kuukauden ajan
|
GCA-potilaita seurataan tulevaisuuteen; spesifisten CHIP-mutaatioiden esiintyvyyttä (arvioitu ja määritelty kuten yllä) verrataan GCA-potilaiden ja ilman komplikaatioita 12 kuukauden kohdalla (sairauden uusiutuminen, laskimotromboembolia, akuutit sepelvaltimon oireyhtymät/halvaukset, infektio) Chi-neliötestillä tai Fisher-testillä.
|
Potilaiden ilmoittautumisesta 12 kuukauden ajan
|
|
Komplikaatioiden määrän korrelaatio CHIP-kloonimitan kanssa
Aikaikkuna: Potilaiden ilmoittautumisesta 12 kuukauden ajan
|
GCA-potilaita seurataan tulevaisuuteen; klooniulottuvuutta VAF:lla arvioituna (katso edellä) verrataan GCA-potilaiden ja ilman komplikaatioita 12 kuukauden kohdalla (sairauden uusiutuminen, laskimotromboembolia, akuutit sepelvaltimotautioireyhtymät/halvaukset, infektio) Mann-Whitneyn U-testillä.
|
Potilaiden ilmoittautumisesta 12 kuukauden ajan
|
|
Verisuonten kvantitatiivisen pistemäärän korrelaatio GCA:ssa spesifisten CHIP-mutaatioiden kanssa
Aikaikkuna: Opintojen alusta 11 kuukautta
|
Spesifisten CHIP-mutaatioiden esiintyvyyttä (arvioitu ja määritelty kuten yllä) verrataan GCA-potilaiden välillä, joilla on suuria verisuonia ja joilla on valtimoiden ahtauma ja laajeneminen ilman esiintyvyyttä, käyttäen kvantitatiivisia aktiivisuuspisteitä, kuten Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ja Vasculitis Damage. Indeksi (VDI), käyttäen Mann-Whitney U -testiä.
|
Opintojen alusta 11 kuukautta
|
|
Verisuonten kvantitatiivisen pistemäärän korrelaatio GCA:ssa CHIP-kloonimitan kanssa
Aikaikkuna: Opintojen alusta 11 kuukautta
|
VAF:n arvioimaa klooniulottuvuutta (katso yllä) verrataan GCA-potilaiden välillä, joilla on suurien verisuonten osallistuminen ja valtimostenoosin ja laajentumisen aiheuttama taakka, käyttämällä kvantitatiivisia aktiivisuuspisteitä, kuten Birminghamin vaskuliittiaktiivisuuspisteitä (BVAS) ja vaskuliittivaurioindeksiä (VDI). , käyttämällä Spearmanin rankkorrelaatiokerrointa.
|
Opintojen alusta 11 kuukautta
|
|
GCA:n histologisten piirteiden korrelaatio spesifisten CHIP-mutaatioiden kanssa
Aikaikkuna: Opintojen alusta 11 kuukautta
|
Spesifisten CHIP-mutaatioiden esiintyvyyttä (arvioitu ja määritelty kuten yllä) verrataan GCA-potilaiden välillä, joilla on histologisia piirteitä, kuten sisäkalvon liikakasvu, sisäisen elastisen kalvon fragmentoituminen, transmuraalinen tulehdus, vasa-vasorum neoangiogeneesi ja jättiläissolujen läsnäolo Chi-neliön avulla. testi tai Fisher-testi.
|
Opintojen alusta 11 kuukautta
|
|
GCA:n histologisten piirteiden korrelaatio CHIP-kloonimitan kanssa
Aikaikkuna: Opintojen alusta 11 kuukautta
|
Mann-Whitney vertaa VAF:n (katso yllä) arvioimaa klooniulottuvuutta GCA-potilaiden välillä, joilla on histologisia piirteitä, kuten sisäkalvon liikakasvu, sisäisen elastisen kalvon fragmentoituminen, transmuraalinen tulehdus, vasa-vasorum neoangiogeneesi ja jättiläissolujen läsnäolo. U testi.
|
Opintojen alusta 11 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CHIP:n vaikutuksen osoittaminen valtimon seinämään tunkeutuvien leukosyyttien yksisoluiseen transkriptomiikkaan
Aikaikkuna: 11. opintokuukaudesta 18. kuukauteen
|
Valtimon seinämän erilaistumisklusteri (CD) 45+ -leukosyytit eristetään valtimokudoksen pilkkomisen jälkeen ja niille on tunnusomaista yksisoluinen transkriptomiikka keskittyen erityisesti seinään tunkeutuviin T-soluihin ja makrofageihin ja niiden alaryhmiin (esim. verisuonten dendriittisolut, Th1, Th2, Th17, Treg, M1- ja M2-kaltainen,…).
Näiden alaryhmien esiintymistiheyttä ja niiden geneettistä ilmentymistä verrataan seinämään tunkeutuvien leukosyyttien välillä GCA-potilaista, joilla on tai ei ole CH:ta, keskittyen tapahtumiin, joiden oletetaan olevan patogeenisiä GCA:ssa tai joiden tiedetään olevan toimintahäiriöitä CHIP:ssä: sytokiinien tuotanto, tulehduksen aktivaatio ja apoptoosi, lymfosyyttien sammuminen, neoangiogeneesi, kudosten uusiutuminen (fibroosin tai matriisiproteaasin tuotanto), mitokondrioiden toiminta ja reaktiivisten happilajien (ROS) tuotanto, neoangiogeneesi, T-solureseptori ja B-solureseptori sekä kostimulaatioreitit.
|
11. opintokuukaudesta 18. kuukauteen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Enrico Tombetti, Dr., ASST Fatebenefratelli Sacco
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Verisuonisairaudet
- Aivoverenkiertohäiriöt
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Ihosairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Hermoston autoimmuunisairaudet
- Autoimmuunisairaudet
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Reumaattiset sairaudet
- Sidekudostaudit
- Lihassairaudet
- Ihotaudit, verisuonisairaudet
- Vaskuliitti, keskushermosto
- Reumaattinen polymyalgia
- Jättisoluinen valtimotulehdus
- Valtimotulehdus
- Vaskuliitti
- Systeeminen vaskuliitti
Muut tutkimustunnusnumerot
- The CH-GCA Trial
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .