Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Klonal hematopoies i jättecellsarterit (CH-GCA)

2 februari 2024 uppdaterad av: Enrico Tombetti, ASST Fatebenefratelli Sacco

Målet med denna kliniska prövning är att verifiera om CHIP är korrelerad med de kliniska, instrumentella och histologiska egenskaperna hos GCA, och att karakterisera de patogenetiska effekterna av klonal hemopoes på vaskulit. Huvudsyftet med denna studie är att verifiera om klonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) påverkar GCA-manifestationer, förlopp/svar på terapier och patogenes.

Patienter som kommer att diagnostiseras med GCA och för vilka ett snabbspår finns tillgängligt för en snabb diagnostisk upparbetning inklusive biopsi av tinningartären före behandling. Patienter med CHIP kommer att identifieras och karakteriseras genom att använda hel exomsekvensering från de perifera blodproverna. Närvaron och egenskaperna hos CHIP kommer att korreleras med kliniska, instrumentella och histologiska GCA-egenskaper vid baslinjen.

Studieöversikt

Status

Har inte rekryterat ännu

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

GCA är den vanligaste idiopatiska vaskuliten hos äldre, kännetecknad av betydande sjuklighet, med möjlig bildande av aneurysm och artärdissektioner och med möjlig utveckling till ischemiska vävnadshändelser, såsom irreversibel blindhet eller stroke. Arteriell inflammation upprätthålls av ett leukocytinfiltrat som infiltrerar kärlväggen genom vasa vasorum, huvudsakligen sammansatt av makrofager (ibland strukturerade i granulom med flerkärniga jätteceller) och Cluster of Differentiation (CD) 4+ T-celler, men också från Cluster of Differentiation (CD) ) 8+ och dendritiska celler. Det finns dock heterogena kliniska bilder, i samband med den rumsliga fördelningen av arteriella lesioner, till upptäckten av arteriell ischemi, aneurysm eller eventuella återfall. Än idag finns det ett behov av att förstå de patogenetiska mekanismerna bakom kliniska och prognostiska skillnader i GCA och att i förväg identifiera patienter med olika kliniska resultat och svar på terapier.

Klonal hemopoies kännetecknas istället av närvaron i blodomloppet av en hematopoetisk klon med en selektiv fördel efter somatiska mutationer, i frånvaro av andra uppenbara hematologiska tillstånd: i själva verket kan den inte detekteras med vanliga diagnostiska verktyg, men kräver en genetisk bedömning av blodmosaicism eller förekomsten av kända relevanta mutationer. Muterade leukocyter har ett mer intensivt inflammatoriskt och aterogent svar med inflammatoriska stimuli, både infektiösa och icke-infektiösa, vilket gynnar en proinflammatorisk mikromiljö hos äldre patienter, som ligger bakom konceptet "åldersrelaterad inflammation". En studie identifierade CHIP hos 33 % av patienterna med GCA. Utredarna antar att specifika mutationer som är ansvariga för den hematopoetiska klonen kan gynna en proinflammatorisk dysreglering av leukocyter i vaskulitiska lesioner, vilket påverkar aktiviteten av artärskada. Syftet med denna studie är att verifiera om CHIP är korrelerad med de kliniska, instrumentella och histologiska egenskaperna hos GCA, och att karakterisera de patofysiologiska effekterna av klonal hemopoes på vaskulit.

Studietyp

Observationell

Inskrivning (Beräknad)

326

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Vuxen
  • Äldre vuxen

Tar emot friska volontärer

Ja

Testmetod

Icke-sannolikhetsprov

Studera befolkning

Studien kommer att förlita sig på patienter med GCA som är inskrivna på remisscenter för vaskulit. Alla centra har ett snabbspår för misstänkt GCA, främst från deras akutmottagningar. Detta möjliggör klinisk utvärdering av patienter med multidimensionell sjukdomskarakterisering, innefattande ultraljudsundersökning av tinning-, axillär- och karotisartärerna, tinningsartärbiopsier och screening för involvering av stora kärl med en kombination av ultraljud och positionsemissionstomografi/datortomografi inom fem dagar från kl. klinisk utvärdering. Temporalartärbiopsi kommer att utföras på alla patienter med kraniala symtom för GCA eller vid diagnostisk osäkerhet.

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Patienter med misstänkt aktiv GCA som går in i en snabb upparbetning och friska matchade kontroller.
  • Förmåga att ge giltigt samtycke till studieregistrering.
  • Möjlighet att utföra temporal artärbiopsi inom tre timmar från inskrivningen.

Exklusions kriterier:

  • Aktiva samtidiga virus-, svamp- eller bakterieinfektioner (inklusive aktiv/latent tuberkulos som behandlats i mindre än 4 veckor, HIV- och hepatit B/C-virus (HBV/HCV)-infektioner.
  • Samtidig systemisk inflammation som inte kan hänföras till GCA (inflammatoriska sjukdomar i behandlingsfri remission accepteras).
  • Användning av andra immunsuppressiva medel under de senaste 3 månaderna.
  • Användning av systemiska steroider (valfri dos under den senaste veckan, > 15 mg/dö av prednisonekvivalent under den senaste månaden).
  • Fasta eller hematologiska maligniteter (aktiva eller med mindre än 6 månader fria från sjukdom eller antiblastisk kemoterapi (hormonbehandling är tillåten).
  • Tidigare fast eller hematopoetisk stamcellstransplantation (hornhinnetransplantationer är tillåtna).
  • All systemisk immunsuppressiv eller steroidbehandling.
  • Kronisk njursvikt med Glomerular Filtration Rate (GFR) < 45 ml/min *1,73 m2.
  • Måttlig-svår leversvikt (Child-Pugh B eller C), hepatit i aktivitetsstadier.
  • Diabetes mellitus.
  • Hjärtsvikt med New York Heart Association-poäng (NYHA) >=2.
  • Svår hypoproteinemi/undernäring.
  • Kronisk andningssvikt som kräver O2-behandling eller ventilationsbehandling hemma.
  • Alla andra villkor som den lokala utredaren bedömer som en kontraindikation för behörighet.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

Kohorter och interventioner

Grupp / Kohort
Intervention / Behandling
GCA-patienter
Patienter som kommer att diagnostiseras med GCA och för vilka ett snabbspår finns tillgängligt för en snabb diagnostisk upparbetning inklusive biopsi av tinningartären före behandling. Huvudbiopsiprovet kommer att skickas för histopatologi för klinisk diagnos eller slutgiltig validering, medan det återstående provet (minst 5 mm i längd) kommer att smältas för att användas för forskningsändamål. I snabbspåret bör patienterna snabbt få en multidimensionell diagnostisk bedömning inklusive ultraljud av tinning- och axillärartärerna. Screening för inblandning i stora kärl bör utföras enligt lokal praxis genom en kombination av ultraljud, positionsemissionstomografi (PET) och magnetisk resonans (MR). Helst bör denna bedömning utföras inom fem dagar från den kliniska utvärderingen.
Diagnostiskt test: Temporal arteriell biopsi
Insamling av 30 ml perifert blod i etylendiamintetraättiksyra (EDTA)-rör utförs vid baslinjen, 6 månader, 12 månader och i händelse av blossning före månad 12. Dessutom kommer tinningsartärprovet (minst 5 mm i längd) som överstiger det som används för klinisk aktivitet (minst 10 mm i längd i enlighet med gällande kliniska rekommendationer) att smältas för att användas för forskningsändamål (om protokoll för insamling, bearbetning , lagra och skicka biopsi, se Standard Operating Procedures, SOP).
Diagnostiskt test: Hel exome-sekvensering

Patienter med CHIP kommer att identifieras och karakteriseras genom att använda hel exomsekvensering från de perifera blodproverna. M-CHIP kommer att kännetecknas ytterligare av:

i) klondimension enligt definition av Variant Allele Fraction (VAF); ii) mutationer i specifika gener såsom DNMT3A, Tet-metylcytosindioxygenas 2 (TET2), Ytterligare sexkammar (ASXL1) eller Janus kinas 2 (JAK2); iii) multipla mutationer.

L-CHIP kommer att kännetecknas ytterligare av:

i) klondimension enligt definitionen av VAF; ii) mutationer i specifika gener såsom Dual Specificity Phosphatase 22 (DUSP22), FAT atypiskt cadherin 1 (FAT1), (Histon-lysin N-metyltransferas 2D (KMT2D), iii) multipla mutationer; iv) samtidig förekomst av mutationer som förebådar M- och L-CHIP.

Andra namn:
  • Genetisk analys för CHIP
Diagnostiskt test: Encellstranskriptomik
Utredarna kommer att identifiera aktivt inflammerade artärbiopsier från tre behandlingsnaiva patienter utan CHIP och tre behandlingsnaiva patienter med CHIP som drivs av den mest relevanta genmutationen. Arterial wall Cluster of Differentiation (CD) 45+ leukocyter kommer att isoleras efter digestion av arteriell vävnad och karakteriseras av transkriptomik av en enda cell, med ett specifikt fokus på vägginfiltrerande T-celler och makrofager och deras undergrupper (t.ex.: Vaskulära dendritiska celler, Th1, Th2 , Th17, Treg, M1- och M2-liknande,...). Frekvenser av dessa undergrupper och deras genetiska uttryck kommer att jämföras mellan vägginfiltrerande leukocyter från GCA-patienter med eller utan CH, med fokus på histologiska händelser som antas vara patogena i GCA, eller kända för att vara dysfunktionella i CHIP.
Friska ämnen
Friska kontroller matchade med GCA-patienter för ålder, kön, rökstatus, tidigare kardiovaskulära händelser, BMI, cancerhistoria och cytotoxisk kemo-/strålbehandling.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Korrelation av GCA med M-CHIP-driven av DNMT3A-mutationer
Tidsram: Från studiestart i 11 månader
Patienter med M-CHIP kommer att identifieras genom hel exomsekvensering från det perifera blodet. Prevalensen av DNMT3A-drivet M-CHIP kommer att jämföras hos GCA-patienter mot matchade kontroller genom Chi-kvadrat-test eller Fisher-test.
Från studiestart i 11 månader

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Korrelation av GCA med M-CHIP-driven av TET2-, ASXL1- och JAK2-mutationer
Tidsram: Från studiestart i 11 månader
Patienter med M-CHIP kommer att identifieras genom hel exomsekvensering från det perifera blodet. Prevalensen av TET2-, ASXL1- eller JAK2-drivet M-CHIP kommer att jämföras hos GCA-patienter mot matchade kontroller med Chi-kvadrat-test eller Fisher-test.
Från studiestart i 11 månader
Korrelation av GCA med L-CHIP-driven av DUSP22, FAT1 och KMT2D mutationer
Tidsram: Från studiestart i 11 månader
Patienter med L-CHIP kommer att identifieras genom hel exomsekvensering från det perifera blodet. Prevalensen av DUSP22, FAT1 eller KMT2D-driven L-CHIP kommer att jämföras hos GCA-patienter mot matchade kontroller genom Chi-kvadrattest eller Fisher-test.
Från studiestart i 11 månader
Korrelation av GCA med M-CHIP och L-CHIP klondimension
Tidsram: Från studiestart i 11 månader
Patienter med M-CHIP eller L-CHIP kommer att karakteriseras för dimensionen av den muterade klonen i det perifera blodet genom att bedöma Variant Allele Fraction (VAF) vid hel exomsekvensering. VAF kommer att jämföras mellan GCA-gruppen och de matchade kontrollerna genom ett omatchat icke-parametriskt test (Mann-Whitney U-test).
Från studiestart i 11 månader
Korrelation av GCA med M-CHIP och L-CHIP multipla mutationer
Tidsram: Från studiestart i 11 månader
Prevalensen av M-CHIP och L-CHIP som drivs av multipla mutationer, bedömd genom hel exomsekvensering, kommer att jämföras mellan GCA-gruppen och de matchade kontrollerna genom Chi-kvadrattest eller Fisher-test.
Från studiestart i 11 månader
Korrelation av ischemiska egenskaper i GCA med specifika CHIP-mutationer
Tidsram: Från studiestart i 11 månader
Prevalensen av specifika CHIP-mutationer (bedömda och definierade enligt ovan) kommer att jämföras mellan GCA-patienter med kontra utan ischemiska egenskaper (claudicatio mandibularis, mjukvävnadsnekros, ischemisk optisk neuropati) genom Chi-kvadrattest eller Fisher-test.
Från studiestart i 11 månader
Korrelation av ischemiska egenskaper i GCA med CHIP klondimension
Tidsram: Från studiestart i 11 månader
Klondimensionen utvärderad av VAF (se ovan) kommer att jämföras mellan GCA-patienter med kontra utan ischemiska drag genom Mann-Whitney U-testet.
Från studiestart i 11 månader
Korrelation mellan frekvensen av komplikationer med specifika CHIP-mutationer
Tidsram: Från patienters inskrivning i 12 månader
GCA-patienter kommer att följas prospektivt; Prevalensen av specifika CHIP-mutationer (bedömda och definierade enligt ovan) kommer att jämföras mellan GCA-patienter med vs utan komplikationer vid 12 månader (sjukdomsrelaps, venös tromboembolism, akuta kranskärlssyndrom/stroke, infektion) genom Chi-kvadrattest eller Fisher-test.
Från patienters inskrivning i 12 månader
Korrelation av graden av komplikationer med CHIP klondimension
Tidsram: Från patienters inskrivning i 12 månader
GCA-patienter kommer att följas prospektivt; klondimensionen bedömd av VAF (se ovan) kommer att jämföras mellan GCA-patienter med vs utan komplikationer vid 12 månader (sjukdomsrecidiv, venös tromboembolism, akuta koronära syndrom/stroke, infektion) med Mann-Whitney U-testet.
Från patienters inskrivning i 12 månader
Korrelation av vaskulär kvantitativ poäng i GCA med specifika CHIP-mutationer
Tidsram: Från studiestart i 11 månader
Prevalensen av specifika CHIP-mutationer (bedömda och definierade enligt ovan) kommer att jämföras mellan GCA-patienter med kontra utan förekomst av storkärlsinblandning och belastning av arteriell stenos och dilatation med hjälp av kvantitativa aktivitetspoäng såsom Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) och Vasculitis Damage Index (VDI), med hjälp av Mann-Whitney U-testet.
Från studiestart i 11 månader
Korrelation av vaskulär kvantitativ poäng i GCA med CHIP klondimension
Tidsram: Från studiestart i 11 månader
Klondimensionen utvärderad av VAF (se ovan) kommer att jämföras mellan GCA-patienter med incidens av storkärlsinblandning och belastning av arteriell stenos och dilatation med hjälp av kvantitativa aktivitetspoäng som Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) och Vasculitis Damage Index (VDI) , med användning av Spearmans rangkorrelationskoefficient.
Från studiestart i 11 månader
Korrelation av histologiska egenskaper i GCA med specifika CHIP-mutationer
Tidsram: Från studiestart i 11 månader
Prevalensen av specifika CHIP-mutationer (bedömda och definierade enligt ovan) kommer att jämföras mellan GCA-patienter med histologiska egenskaper såsom intimal hyperplasi, fragmentering av inre elastiskt membran, transmural inflammation, vasa-vasorum neoangiogenes och närvaro av jätteceller genom Chi-kvadrat test eller Fisher test.
Från studiestart i 11 månader
Korrelation av histologiska egenskaper i GCA med CHIP klondimension
Tidsram: Från studiestart i 11 månader
Klondimensionen som bedöms av VAF (se ovan) kommer att jämföras mellan GCA-patienter med histologiska egenskaper såsom intimal hyperplasi, fragmentering av inre elastiskt membran, transmural inflammation, vasa-vasorum neoangiogenes och närvaro av jätteceller, av Mann-Whitney U test.
Från studiestart i 11 månader

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Demonstration av effekten av CHIP på encellig transkriptomik av artärväggsinfiltrerande leukocyter
Tidsram: Från 11:e studiemånaden till 18:e månaden
Arterial wall Cluster of Differentiation (CD) 45+ leukocyter kommer att isoleras efter digestion av artärvävnad och kännetecknas av encellstranskriptomik, med ett specifikt fokus på vägginfiltrerande T-celler och makrofager och deras undergrupper (t.ex.: Vaskulära dendritiska celler, Th1, Th2, Th17, Treg, M1- och M2-liknande,...). Frekvenser av dessa undergrupper och deras genetiska uttryck kommer att jämföras mellan vägginfiltrerande leukocyter från GCA-patienter med eller utan CH, med fokus på händelser som antas vara patogena i GCA, eller kända för att vara dysfunktionella i CHIP: cytokinproduktion, inflammasomaktivering och apoptos, lymfocytutmattning, neoangiogenes, vävnadsremodellering (fibros- eller matrisproteasproduktion), mitokondriell funktion och produktion av reaktiva syrearter (ROS), neoangiogenes, T-cellsreceptor och B-cellsreceptor och samstimulerande vägar.
Från 11:e studiemånaden till 18:e månaden

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

ASST Fatebenefratelli Sacco

Utredare

  • Huvudutredare: Enrico Tombetti, Dr., ASST Fatebenefratelli Sacco

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Beräknad)

1 mars 2024

Primärt slutförande (Beräknad)

1 mars 2028

Avslutad studie (Beräknad)

1 mars 2031

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

23 januari 2024

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

2 februari 2024

Första postat (Faktisk)

6 februari 2024

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

6 februari 2024

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

2 februari 2024

Senast verifierad

1 februari 2024

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • The CH-GCA Trial

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

OBESLUTSAM

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Jättecellarterit

Kliniska prövningar på Temporal arteriell biopsi

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Albania

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera