Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Klonale hematopoëse bij reuzencelarteritis (CH-GCA)

2 februari 2024 bijgewerkt door: Enrico Tombetti, ASST Fatebenefratelli Sacco

Het doel van deze klinische studie is om te verifiëren of CHIP gecorreleerd is met de klinische, instrumentele en histologische kenmerken van GCA, en om de pathogenetische effecten van klonale hemopoëse op vasculitis te karakteriseren. Het hoofddoel van deze studie is om te verifiëren of klonale hematopoëse met onbepaald potentieel (CHIP) de GCA-manifestaties, het beloop/reactie op therapieën en de pathogenese beïnvloedt.

Patiënten bij wie GCA wordt gediagnosticeerd en voor wie een versneld traject beschikbaar is voor een snel diagnostisch onderzoek, inclusief biopsie van de temporale slagader voorafgaand aan de behandeling. Patiënten met CHIP zullen worden geïdentificeerd en gekarakteriseerd door gebruik te maken van volledige exome-sequencing uit de perifere bloedmonsters. De aanwezigheid en kenmerken van CHIP zullen worden gecorreleerd met klinische, instrumentele en histologische GCA-kenmerken bij aanvang.

Studie Overzicht

Toestand

Nog niet aan het werven

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

GCA is de meest voorkomende idiopathische vasculitis bij ouderen, gekenmerkt door aanzienlijke morbiditeit, met mogelijke vorming van aneurysma's en arteriële dissecties en met mogelijke evolutie naar ischemische weefselgebeurtenissen, zoals onomkeerbare blindheid of beroerte. Arteriële ontsteking wordt in stand gehouden door een leukocyteninfiltraat dat via vasa vasorum de vaatwand infiltreert en voornamelijk bestaat uit macrofagen (soms gestructureerd in granulomen met meerkernige reuzencellen) en Cluster of Differentiation (CD) 4+ T-cellen, maar ook uit Cluster of Differentiation (CD). ) 8+ en dendritische cellen. Er zijn echter heterogene klinische beelden, die verband houden met de ruimtelijke verdeling van arteriële laesies, met de vondst van arteriële ischemie, aneurysma's of eventuele recidieven. Zelfs vandaag de dag is er behoefte aan inzicht in de pathogenetische mechanismen die ten grondslag liggen aan klinische en prognostische verschillen in GCA en aan het vooraf identificeren van patiënten met verschillende klinische uitkomsten en reacties op therapieën.

Klonale hemopoëse wordt in plaats daarvan gekenmerkt door de aanwezigheid in de bloedbaan van een hematopoëtische kloon met een selectief voordeel na somatische mutaties, bij afwezigheid van andere voor de hand liggende hematologische aandoeningen: in feite kan het niet worden gedetecteerd met standaard diagnostische hulpmiddelen, maar vereist een genetische beoordeling van bloedmozaïcisme of de aanwezigheid van bekende relevante mutaties. Gemuteerde leukocyten hebben een intensere ontstekings- en atherogene respons met ontstekingsstimuli, zowel infectieus als niet-infectieus, wat een pro-inflammatoire micro-omgeving bij oudere patiënten bevordert, wat ten grondslag ligt aan het concept van "leeftijdsgerelateerde ontstekingen". Eén onderzoek identificeerde CHIP bij 33% van de patiënten met GCA. De onderzoekers veronderstellen dat specifieke mutaties die verantwoordelijk zijn voor de hematopoëtische kloon een pro-inflammatoire ontregeling van leukocyten in vasculitische laesies kunnen bevorderen, waardoor de activiteit van arterieel letsel wordt beïnvloed. Het doel van deze studie is om na te gaan of CHIP gecorreleerd is met de klinische, instrumentele en histologische kenmerken van GCA, en om de pathofysiologische effecten van klonale hemopoëse op vasculitis te karakteriseren.

Studietype

Observationeel

Inschrijving (Geschat)

326

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Bemonsteringsmethode

Niet-waarschijnlijkheidssteekproef

Studie Bevolking

Het onderzoek zal zich baseren op de patiënten met GCA die zijn ingeschreven in verwijzingscentra voor vasculitis. Alle centra beschikken over een fast-track voor vermoedelijke GCA, voornamelijk vanuit hun afdeling Spoedeisende Hulp. Dit maakt klinische evaluatie mogelijk van patiënten met een multidimensionale karakterisering van de ziekte, bestaande uit echografie van de temporale, oksel- en halsslagaders, biopsieën van de temporale arterie en screening op betrokkenheid van grote bloedvaten met een combinatie van echografie en positie-emissietomografie/computertomografie binnen vijf dagen na de diagnose. klinische evaluatie. Een biopsie van de temporale slagader zal worden uitgevoerd bij alle patiënten met craniale symptomen voor GCA of in geval van diagnostische onzekerheid.

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Patiënten met een vermoedelijke actieve GCA die een versneld onderzoek ondergaan en gezonde, gematchte controles.
  • Mogelijkheid om geldige toestemming te geven voor de inschrijving voor een studie.
  • Mogelijkheid om binnen drie uur na inschrijving een biopsie van de temporale slagader uit te voeren.

Uitsluitingscriteria:

  • Actieve gelijktijdige virale, schimmel- of bacteriële infecties (inclusief actieve/latente tuberculose behandeld gedurende minder dan 4 weken, HIV- en Hepatitis B/C-virus (HBV/HCV)-infecties.
  • Gelijktijdige systemische ontsteking die niet aan GCA kan worden toegeschreven (ontstekingsziekten in remissie zonder behandeling worden geaccepteerd).
  • Gebruik van andere immunosuppressiva in de afgelopen 3 maanden.
  • Gebruik van systemische steroïden (elke dosis in de afgelopen week, > 15 mg/dag prednison-equivalent in de afgelopen maand).
  • Solide of hematologische maligniteiten (actief of met minder dan 6 maanden vrij van ziekte of antiblastische chemotherapie (hormoontherapie is toegestaan).
  • Eerdere vaste of hematopoietische stamceltransplantatie (hoornvliestransplantaties zijn toegestaan).
  • Elke systemische immunosuppressieve of steroïde therapie.
  • Chronisch nierfalen met glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 45 ml/min *1,73 m2.
  • Matig-ernstig leverfalen (Child-Pugh B of C), hepatitis in activiteitsfasen.
  • Suikerziekte.
  • Hartfalen met New York Heart Association-score (NYHA) >=2.
  • Ernstige hypoproteïnemie/ondervoeding.
  • Chronisch ademhalingsfalen waarvoor O2-therapie of beademingstherapie thuis nodig is.
  • Elke andere aandoening die door de lokale onderzoeker wordt beoordeeld als een contra-indicatie om in aanmerking te komen.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

Cohorten en interventies

Groep / Cohort
Interventie / Behandeling
GCA-patiënten
Patiënten bij wie GCA wordt gediagnosticeerd en voor wie een versneld traject beschikbaar is voor een snel diagnostisch onderzoek, inclusief biopsie van de temporale slagader voorafgaand aan de behandeling. Het belangrijkste biopsiemonster wordt verzonden voor histopathologie voor klinische diagnose of definitieve validatie, terwijl het resterende monster (minstens 5 mm lang) zal worden verteerd voor gebruik voor onderzoeksdoeleinden. In de versnelde fase zouden patiënten snel een multidimensionale diagnostische beoordeling moeten krijgen, inclusief echografie van de temporale en okselslagaders. Screening op betrokkenheid van grote bloedvaten moet worden uitgevoerd volgens de lokale praktijk door een combinatie van echografie, positie-emissietomografie (PET) en magnetische resonantie (MR). Idealiter zou deze beoordeling binnen vijf dagen na de klinische evaluatie moeten worden uitgevoerd.
Diagnostische toets: Tijdelijke arteriële biopsie
Verzameling van 30 ml perifeer bloed in ethyleendiaminetetra-azijnzuur (EDTA)-buisjes uitgevoerd bij baseline, 6 maanden, 12 maanden en in geval van een opflakkering vóór maand 12. Bovendien zal het monster van de temporale slagader (minstens 5 mm lang) dat groter is dan dat gebruikt voor klinische activiteiten (minstens 10 mm lang in overeenstemming met de huidige klinische aanbevelingen) worden verteerd om te gebruiken voor onderzoeksdoeleinden (over protocollen voor het verzamelen, verwerken , opslaan en verzenden van biopsie, zie Standard Operating Procedures, SOP).
Diagnostische toets: Hele exome-sequencing

Patiënten met CHIP zullen worden geïdentificeerd en gekarakteriseerd door gebruik te maken van volledige exome-sequencing uit de perifere bloedmonsters. M-CHIP zal verder worden gekenmerkt door:

i) kloondimensie zoals gedefinieerd door Variant Allel Fraction (VAF); ii) mutaties in specifieke genen zoals DNMT3A, Tet-methylcytosinedioxygenase 2 (TET2), Extra Sex-kammen (ASXL1) of Janus-kinase 2 (JAK2); iii) meerdere mutaties.

L-CHIP zal verder worden gekenmerkt door:

i) kloondimensie zoals gedefinieerd door de VAF; ii) mutaties in specifieke genen zoals Dual Specificity Phosphatase 22 (DUSP22), FAT atypische cadherine 1 (FAT1), (Histone-lysine N-methyltransferase 2D (KMT2D); iii) meerdere mutaties; iv) gelijktijdig voorkomen van mutaties die M- en L-CHIP aankondigen.

Andere namen:
  • Genetische analyse voor CHIP
Diagnostische toets: Transcriptie van één cel
De onderzoekers zullen actief ontstoken arteriële biopsieën identificeren van drie behandelingsnaïeve patiënten zonder CHIP, en drie behandelingsnaïeve patiënten met CHIP, veroorzaakt door de meest relevante genmutatie. Arteriële wand Cluster van Differentiatie (CD) 45+ leukocyten zullen worden geïsoleerd na vertering van arterieel weefsel en gekarakteriseerd door single cell transcriptomics, met een specifieke focus op wandinfiltrerende T-cellen en macrofagen en hun subsets (bijv.: Vasculaire dendritische cellen, Th1, Th2 , Th17, Treg, M1- en M2-achtig,…). De frequenties van deze subsets en hun genetische expressie zullen worden vergeleken tussen wand-infiltrerende leukocyten van GCA-patiënten met of zonder CH, waarbij de nadruk zal liggen op histologische gebeurtenissen waarvan wordt aangenomen dat ze pathogeen zijn bij GCA, of waarvan bekend is dat ze disfunctioneel zijn bij CHIP.
Gezonde onderwerpen
Gezonde controles kwamen overeen met GCA-patiënten wat betreft leeftijd, geslacht, rookstatus, eerdere cardiovasculaire voorvallen, BMI, voorgeschiedenis van kanker en cytotoxische chemo/radiotherapie.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Correlatie van GCA met M-CHIP, aangedreven door DNMT3A-mutaties
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
Patiënten met M-CHIP zullen worden geïdentificeerd door volledige exome-sequencing uit het perifere bloed. De prevalentie van DNMT3A-gestuurde M-CHIP zal bij GCA-patiënten vergeleken worden met gematchte controles door middel van de Chi-kwadraattest of Fisher-test.
Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Correlatie van GCA met M-CHIP, aangedreven door TET2-, ASXL1- en JAK2-mutaties
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
Patiënten met M-CHIP zullen worden geïdentificeerd door volledige exome-sequencing uit het perifere bloed. De prevalentie van TET2-, ASXL1- of JAK2-aangedreven M-CHIP zal worden vergeleken bij de GCA-patiënten versus gematchte controles door middel van de Chi-kwadraattest of Fisher-test.
Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
Correlatie van GCA met L-CHIP, aangedreven door DUSP22-, FAT1- en KMT2D-mutaties
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
Patiënten met L-CHIP zullen worden geïdentificeerd door volledige exome-sequencing uit het perifere bloed. De prevalentie van DUSP22, FAT1 of KMT2D-aangedreven L-CHIP zal worden vergeleken bij de GCA-patiënten versus gematchte controles door middel van de Chi-kwadraattest of Fisher-test.
Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
Correlatie van GCA met M-CHIP en L-CHIP kloondimensie
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
Patiënten met M-CHIP of L-CHIP zullen worden gekarakteriseerd op basis van de dimensie van de gemuteerde kloon in het perifere bloed door de Variant Allel Fraction (VAF) te beoordelen bij volledige exoomsequencing. De VAF zal worden vergeleken tussen de GCA-groep en de gematchte controles door een ongeëvenaarde niet-parametrische test (Mann-Whitney U-test).
Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
Correlatie van GCA met meerdere M-CHIP- en L-CHIP-mutaties
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
De prevalentie van M-CHIP en L-CHIP, veroorzaakt door meerdere mutaties, zoals beoordeeld door middel van volledige exome-sequencing, zal worden vergeleken tussen de GCA-groep en de gematchte controles door middel van de Chi-kwadraattest of Fisher-test.
Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
Correlatie van ischemische kenmerken in GCA met specifieke CHIP-mutaties
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
De prevalentie van specifieke CHIP-mutaties (beoordeeld en gedefinieerd zoals hierboven) zal worden vergeleken tussen GCA-patiënten met versus zonder ischemische kenmerken (claudicatio mandibularis, necrose van zacht weefsel, ischemische optische neuropathie) met behulp van de Chi-kwadraattest of Fisher-test.
Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
Correlatie van ischemische kenmerken in GCA met CHIP-kloondimensie
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
De kloondimensie zoals beoordeeld door VAF (zie hierboven) zal worden vergeleken tussen GCA-patiënten met versus zonder ischemische kenmerken door de Mann-Whitney U-test.
Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
Correlatie van het aantal complicaties met specifieke CHIP-mutaties
Tijdsspanne: Vanaf inschrijving van patiënten gedurende 12 maanden
GCA-patiënten zullen prospectief worden gevolgd; de prevalentie van specifieke CHIP-mutaties (beoordeeld en gedefinieerd zoals hierboven) zal worden vergeleken tussen GCA-patiënten met versus zonder complicaties na 12 maanden (terugval van de ziekte, veneuze trombo-embolie, acute coronaire syndromen/beroertes, infectie) met behulp van de Chi-kwadraattest of de Fisher-test.
Vanaf inschrijving van patiënten gedurende 12 maanden
Correlatie van het aantal complicaties met de CHIP-kloondimensie
Tijdsspanne: Vanaf inschrijving van patiënten gedurende 12 maanden
GCA-patiënten zullen prospectief worden gevolgd; de kloondimensie zoals beoordeeld door VAF (zie hierboven) zal worden vergeleken tussen GCA-patiënten met versus zonder complicaties na 12 maanden (terugval van de ziekte, veneuze trombo-embolie, acute coronaire syndromen/beroertes, infectie) met de Mann-Whitney U-test.
Vanaf inschrijving van patiënten gedurende 12 maanden
Correlatie van vasculaire kwantitatieve score in GCA met specifieke CHIP-mutaties
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
De prevalentie van specifieke CHIP-mutaties (beoordeeld en gedefinieerd zoals hierboven) zal worden vergeleken tussen GCA-patiënten met versus zonder incidentie van betrokkenheid van grote bloedvaten en last van arteriële stenose en dilatatie met behulp van kwantitatieve activiteitsscores zoals Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) en Vasculitis Damage. Index (VDI), met behulp van de Mann-Whitney U-test.
Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
Correlatie van vasculaire kwantitatieve score in GCA met CHIP-kloondimensie
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
De kloondimensie zoals beoordeeld door VAF (zie hierboven) zal worden vergeleken tussen GCA-patiënten met incidentie van betrokkenheid van grote bloedvaten en last van arteriële stenose en dilatatie met behulp van kwantitatieve activiteitsscores zoals Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) en Vasculitis Damage Index (VDI). , met behulp van de rangcorrelatiecoëfficiënt van Spearman.
Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
Correlatie van histologische kenmerken in GCA met specifieke CHIP-mutaties
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
De prevalentie van specifieke CHIP-mutaties (beoordeeld en gedefinieerd zoals hierboven) zal worden vergeleken tussen GCA-patiënten met histologische kenmerken zoals intimale hyperplasie, fragmentatie van het interne elastische membraan, transmurale ontsteking, vasa-vasorum neoangiogenese en de aanwezigheid van reuzencellen door middel van Chi-kwadraat. test of Fisher-test.
Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
Correlatie van histologische kenmerken in GCA met CHIP-kloondimensie
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden
De kloondimensie zoals beoordeeld door VAF (zie hierboven) zal worden vergeleken tussen GCA-patiënten met histologische kenmerken zoals intimale hyperplasie, fragmentatie van het interne elastische membraan, transmurale ontsteking, vasa-vasorum neoangiogenese en aanwezigheid van reuzencellen, door Mann-Whitney. U-test.
Vanaf het begin van de studie gedurende 11 maanden

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Demonstratie van de impact van CHIP op eencellige transcriptomics van arteriële wand-infiltrerende leukocyten
Tijdsspanne: Van 11e studiemaand tot 18e maand
Arteriële wand Cluster of Differentiation (CD) 45+ leukocyten zullen worden geïsoleerd na vertering van arterieel weefsel en gekarakteriseerd door single-cell transcriptomics, met een specifieke focus op wandinfiltrerende T-cellen en macrofagen en hun subsets (bijv.: vasculaire dendritische cellen, Th1, Th2, Th17, Treg, M1- en M2-achtig,…). De frequenties van deze subsets en hun genetische expressie zullen worden vergeleken tussen wand-infiltrerende leukocyten van GCA-patiënten met of zonder CH, waarbij de nadruk zal worden gelegd op gebeurtenissen waarvan wordt aangenomen dat ze pathogeen zijn bij GCA, of waarvan bekend is dat ze disfunctioneel zijn bij CHIP: cytokineproductie, ontstekingsactivatie en apoptose. lymfocytuitputting, neoangiogenese, weefselremodellering (fibrose of matrixproteaseproductie), mitochondriale functie en productie van reactieve zuurstofspecies (ROS), neoangiogenese, T-celreceptor en B-celreceptor en costimulatieroutes.
Van 11e studiemaand tot 18e maand

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

ASST Fatebenefratelli Sacco

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Enrico Tombetti, Dr., ASST Fatebenefratelli Sacco

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Geschat)

1 maart 2024

Primaire voltooiing (Geschat)

1 maart 2028

Studie voltooiing (Geschat)

1 maart 2031

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

23 januari 2024

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

2 februari 2024

Eerst geplaatst (Werkelijk)

6 februari 2024

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

6 februari 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

2 februari 2024

Laatst geverifieerd

1 februari 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • The CH-GCA Trial

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

ONBESLIST

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren