Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Клональный гемопоэз при гигантоклеточном артериите (CH-GCA)

2 февраля 2024 г. обновлено: Enrico Tombetti, ASST Fatebenefratelli Sacco

Цель данного клинического исследования — проверить, коррелирует ли CHIP с клиническими, инструментальными и гистологическими характеристиками ГКА, а также охарактеризовать патогенетическое влияние клонального кроветворения на васкулит. Основная цель этого исследования — проверить, влияет ли клональный гемопоэз неопределенного потенциала (CHIP) на проявления ГКА, течение/ответ на терапию и патогенез.

Пациенты, которым будет поставлен диагноз ГКА и для которых доступен ускоренный метод быстрого диагностического обследования, включая биопсию височной артерии перед лечением. Пациенты с CHIP будут идентифицированы и охарактеризованы с помощью секвенирования всего экзома из образцов периферической крови. Наличие и характеристики CHIP будут коррелировать с исходными клиническими, инструментальными и гистологическими особенностями GCA.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ГКА является наиболее частым идиопатическим васкулитом у пожилых людей, характеризующимся значительной заболеваемостью, возможным образованием аневризм и расслоений артерий, а также возможным развитием ишемических тканевых явлений, таких как необратимая слепота или инсульт. Артериальное воспаление поддерживается за счет лейкоцитарного инфильтрата, инфильтрирующего стенку сосуда через vasa vasorum, состоящего в основном из макрофагов (иногда структурированных в гранулемы с многоядерными гигантскими клетками) и Т-клеток кластера дифференцировки (CD) 4+, а также из кластера дифференцировки (CD). ) 8+ и дендритные клетки. Однако существуют неоднородные клинические картины в зависимости от пространственного распределения артериальных поражений, выявления артериальной ишемии, аневризм или каких-либо рецидивов. Даже сегодня существует необходимость понять патогенетические механизмы, лежащие в основе клинических и прогностических различий при ГКА, и заранее идентифицировать пациентов с различными клиническими исходами и ответом на терапию.

Вместо этого клональное кроветворение характеризуется наличием в кровотоке кроветворного клона с селективным преимуществом после соматических мутаций, при отсутствии других очевидных гематологических состояний: фактически, его нельзя обнаружить стандартными диагностическими инструментами, но требуется генетическая оценка мозаицизм крови или наличие известных соответствующих мутаций. Мутировавшие лейкоциты обладают более интенсивной воспалительной и атерогенной реакцией на воспалительные стимулы, как инфекционные, так и неинфекционные, что способствует созданию провоспалительной микросреды у пожилых пациентов, что лежит в основе концепции «возрастного воспаления». В одном исследовании CHIP был выявлен у 33% пациентов с ГКА. Исследователи предполагают, что специфические мутации, ответственные за гемопоэтический клон, могут способствовать провоспалительной дисрегуляции лейкоцитов в васкулитных поражениях, влияя на активность артериального повреждения. Цель данного исследования — проверить, коррелирует ли CHIP с клиническими, инструментальными и гистологическими характеристиками ГКА, а также охарактеризовать патофизиологическое влияние клонального кроветворения на васкулит.

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Оцененный)

326

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Да

Метод выборки

Невероятностная выборка

Исследуемая популяция

В исследовании будут участвовать пациенты с ГКА, зарегистрированные в специализированных центрах по поводу васкулита. Во всех центрах есть ускоренный прием пациентов с подозрением на ГКА, в основном из отделений неотложной помощи. Это позволяет проводить клиническую оценку пациентов с многомерной характеристикой заболевания, включая УЗИ височных, подмышечных и сонных артерий, биопсию височных артерий и скрининг на поражение крупных сосудов с помощью комбинации УЗИ и позиционно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии в течение пяти дней после клиническая оценка. Биопсия височной артерии будет проводиться всем пациентам с краниальными симптомами ГКА или в случае неопределенности диагноза.

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты с подозрением на активный ГКА, подлежащие ускоренному обследованию, и здоровые соответствующие группы контроля.
  • Возможность предоставления действительного согласия на зачисление на обучение.
  • Возможность выполнения биопсии височной артерии в течение трех часов с момента регистрации.

Критерий исключения:

  • Активные сопутствующие вирусные, грибковые или бактериальные инфекции (включая активный/латентный туберкулез, лечение которого длилось менее 4 недель, ВИЧ-инфекцию и вирус гепатита B/C (HBV/HCV).
  • Сопутствующее системное воспаление, не связанное с ГКА (допускаются воспалительные заболевания в стадии ремиссии без лечения).
  • Использование других иммунодепрессантов в течение последних 3 месяцев.
  • Использование системных стероидов (любая доза за последнюю неделю, > 15 мг/день эквивалента преднизолона за последний месяц).
  • Солидные или гематологические злокачественные новообразования (активные или с отсутствием заболевания менее 6 месяцев или антибластическая химиотерапия (разрешена гормональная терапия).
  • Предыдущая трансплантация твердых или гемопоэтических стволовых клеток (разрешена трансплантация роговицы).
  • Любая системная иммуносупрессивная или стероидная терапия.
  • Хроническая почечная недостаточность со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) < 45 мл/мин *1,73 м2.
  • Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (В или С по Чайлд-Пью), гепатит в стадии активности.
  • Сахарный диабет.
  • Сердечная недостаточность по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) >=2.
  • Тяжелая гипопротеинемия/недоедание.
  • Хроническая дыхательная недостаточность, требующая терапии O2 или искусственной вентиляции легких в домашних условиях.
  • Любое другое состояние, которое местный следователь расценивает как противопоказание к участию в программе.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Вмешательство/лечение
Пациенты с ГКА
Пациенты, которым будет поставлен диагноз ГКА и для которых доступен ускоренный метод быстрого диагностического обследования, включая биопсию височной артерии перед лечением. Основной образец биопсии будет отправлен на гистопатологию для клинического диагноза или окончательной проверки, а оставшийся образец (длиной не менее 5 мм) будет переварен для использования в исследовательских целях. В ускоренном режиме пациенты должны быстро получить многомерную диагностическую оценку, включая УЗИ височных и подмышечных артерий. Скрининг поражения крупных сосудов следует проводить в соответствии с местной практикой путем сочетания ультразвукового исследования, позиционно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и магнитного резонанса (МР). В идеале эту оценку следует провести в течение пяти дней после клинической оценки.
Диагностический тест: Биопсия височной артерии
Сбор 30 мл периферической крови в пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) проводят исходно, через 6 мес, 12 мес и в случае обострения заболевания до 12 мес. Кроме того, образец височной артерии (длиной не менее 5 мм), превышающий используемый в клинической деятельности (длиной не менее 10 мм в соответствии с действующими клиническими рекомендациями), будет переварен для использования в исследовательских целях (о протоколах сбора, обработки , хранение и отправку биопсии, см. Стандартные операционные процедуры, СОП).
Диагностический тест: Полное секвенирование экзома

Пациенты с CHIP будут идентифицированы и охарактеризованы с помощью секвенирования всего экзома из образцов периферической крови. M-CHIP будет дополнительно характеризоваться:

i) размер клона, определенный фракцией вариантной аллели (VAF); ii) мутации в специфических генах, таких как DNMT3A, Tet метилцитозиндиоксигеназа 2 (TET2), дополнительные половые расчески (ASXL1) или киназа Janus 2 (JAK2); iii) множественные мутации.

L-CHIP будет дополнительно характеризоваться:

i) размер клона, определенный VAF; ii) мутации в специфических генах, таких как фосфатаза двойной специфичности 22 (DUSP22), атипичный кадгерин 1 FAT (FAT1), (гистон-лизин N-метилтрансфераза 2D (KMT2D); iii) множественные мутации; iv) одновременное возникновение мутаций, предвещающих M- и L-CHIP.

Другие имена:
  • Генетический анализ для CHIP
Диагностический тест: Транскриптомика одиночных клеток
Исследователи идентифицируют активно воспаленные артериальные биопсии у трех пациентов, ранее не получавших лечения без CHIP, и трех пациентов, ранее не получавших лечения, с CHIP, вызванных наиболее значимой генной мутацией. Кластер дифференцировки артериальной стенки (CD) лейкоциты 45+ будут выделены после переваривания артериальной ткани и охарактеризованы транскриптомикой отдельных клеток, с особым акцентом на инфильтрирующие стенки Т-клетки и макрофаги и их подмножества (например: сосудистые дендритные клетки, Th1, Th2). , Th17, Treg, M1- и M2-подобные,…). Частоты этих подмножеств и их генетическая экспрессия будут сравниваться между инфильтрирующими стенки лейкоцитами от пациентов с ГКА с CH или без него, уделяя особое внимание гистологическим событиям, которые предположительно являются патогенными при GCA или известны как дисфункциональные при CHIP.
Здоровые субъекты
Здоровые контрольные группы соответствовали пациентам с GCA по возрасту, полу, статусу курения, предыдущим сердечно-сосудистым событиям, ИМТ, истории рака и цитотоксической химио-/лучевой терапии.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Корреляция GCA с M-CHIP, обусловленная мутациями DNMT3A
Временное ограничение: С начала обучения за 11 месяцев
Пациентов с M-CHIP будут идентифицировать путем секвенирования всего экзома периферической крови. Распространенность M-CHIP, вызванного DNMT3A, будет сравниваться у пациентов с GCA по сравнению с контрольной группой с помощью критерия Хи-квадрат или критерия Фишера.
С начала обучения за 11 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Корреляция GCA с M-CHIP, обусловленная мутациями TET2, ASXL1 и JAK2
Временное ограничение: С начала обучения за 11 месяцев
Пациентов с M-CHIP будут идентифицировать путем секвенирования всего экзома периферической крови. Распространенность M-CHIP, управляемого TET2, ASXL1 или JAK2, будет сравниваться у пациентов с GCA по сравнению с контрольной группой с помощью критерия Хи-квадрат или критерия Фишера.
С начала обучения за 11 месяцев
Корреляция GCA с L-CHIP, обусловленная мутациями DUSP22, FAT1 и KMT2D
Временное ограничение: С начала обучения за 11 месяцев
Пациентов с L-CHIP будут идентифицировать путем секвенирования всего экзома периферической крови. Распространенность L-CHIP, управляемого DUSP22, FAT1 или KMT2D, будет сравниваться у пациентов с GCA по сравнению с контрольной группой с помощью критерия Хи-квадрат или критерия Фишера.
С начала обучения за 11 месяцев
Корреляция GCA с размером клона M-CHIP и L-CHIP
Временное ограничение: С начала обучения за 11 месяцев
Пациенты с M-CHIP или L-CHIP будут охарактеризованы по размеру мутировавшего клона в периферической крови путем оценки фракции вариантного аллеля (VAF) при секвенировании всего экзома. VAF будет сравниваться между группой GCA и соответствующими контрольными группами с помощью несовпадающего непараметрического теста (U-критерий Манна-Уитни).
С начала обучения за 11 месяцев
Корреляция GCA с множественными мутациями M-CHIP и L-CHIP
Временное ограничение: С начала обучения за 11 месяцев
Распространенность M-CHIP и L-CHIP, обусловленная множественными мутациями, оцененная с помощью секвенирования всего экзома, будет сравниваться между группой GCA и соответствующим контролем с помощью критерия Хи-квадрат или критерия Фишера.
С начала обучения за 11 месяцев
Корреляция ишемических особенностей ГКА со специфическими мутациями CHIP
Временное ограничение: С начала обучения за 11 месяцев
Распространенность специфических мутаций CHIP (оцененных и определенных, как указано выше) будет сравниваться между пациентами с GCA с ишемическими признаками и без них (claudicatio mandibularis, некроз мягких тканей, ишемическая оптическая невропатия) с помощью критерия Хи-квадрат или критерия Фишера.
С начала обучения за 11 месяцев
Корреляция ишемических особенностей ГКА с размером клона CHIP
Временное ограничение: С начала обучения за 11 месяцев
Размер клона, оцененный с помощью VAF (см. выше), будет сравниваться между пациентами с GCA с признаками ишемии и без них с помощью U-теста Манна-Уитни.
С начала обучения за 11 месяцев
Корреляция частоты осложнений со специфическими мутациями CHIP
Временное ограничение: От набора пациентов за 12 месяцев
Пациенты с ГКА будут наблюдаться проспективно; распространенность специфических мутаций CHIP (оцененных и определенных, как указано выше) будет сравниваться между пациентами с ГКА с осложнениями и без осложнений через 12 месяцев (рецидив заболевания, венозная тромбоэмболия, острые коронарные синдромы/инсульты, инфекция) с помощью критерия Хи-квадрат или критерия Фишера.
От набора пациентов за 12 месяцев
Корреляция частоты осложнений с размером клона CHIP
Временное ограничение: От набора пациентов за 12 месяцев
Пациенты с ГКА будут наблюдаться проспективно; размер клона, оцененный с помощью VAF (см. выше), будет сравниваться между пациентами с ГКА с осложнениями и без осложнений через 12 месяцев (рецидив заболевания, венозная тромбоэмболия, острые коронарные синдромы/инсульты, инфекция) с помощью U-теста Манна-Уитни.
От набора пациентов за 12 месяцев
Корреляция сосудистого количественного показателя при GCA со специфическими мутациями CHIP
Временное ограничение: С начала обучения за 11 месяцев
Распространенность специфических мутаций CHIP (оцененных и определенных, как указано выше) будет сравниваться между пациентами GCA с и без случаев поражения крупных сосудов и бремени артериального стеноза и дилатации с использованием количественных показателей активности, таких как Бирмингемский показатель активности васкулита (BVAS) и повреждение васкулитом. Индекс (VDI), используя U-критерий Манна-Уитни.
С начала обучения за 11 месяцев
Корреляция количественного показателя сосудов в GCA с размером клона CHIP
Временное ограничение: С начала обучения за 11 месяцев
Размер клона, оцененный с помощью VAF (см. выше), будет сравниваться между пациентами GCA с частотой поражения крупных сосудов и бременем артериального стеноза и дилатации с использованием количественных показателей активности, таких как Бирмингемский показатель активности васкулита (BVAS) и индекс повреждения васкулитом (VDI). , используя коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
С начала обучения за 11 месяцев
Корреляция гистологических особенностей ГКА со специфическими мутациями CHIP
Временное ограничение: С начала обучения за 11 месяцев
Распространенность специфических мутаций CHIP (оцененных и определенных, как указано выше) будет сравниваться между пациентами с ГКА с гистологическими особенностями, такими как гиперплазия интимы, фрагментация внутренней эластической мембраны, трансмуральное воспаление, неоангиогенез vasa-vasorum и наличие гигантских клеток по критерию Хи-квадрат. тест или тест Фишера.
С начала обучения за 11 месяцев
Корреляция гистологических особенностей GCA с размером клона CHIP
Временное ограничение: С начала обучения за 11 месяцев
Размер клона, оцененный с помощью VAF (см. выше), будет сравниваться между пациентами с GCA с гистологическими особенностями, такими как гиперплазия интимы, фрагментация внутренней эластичной мембраны, трансмуральное воспаление, неоангиогенез vasa-vasorum и наличие гигантских клеток по шкале Манна-Уитни. У тест.
С начала обучения за 11 месяцев

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Демонстрация влияния CHIP на одноклеточную транскриптомику лейкоцитов, инфильтрирующих артериальные стенки.
Временное ограничение: С 11-го месяца обучения по 18-й месяц
Лейкоциты кластера дифференцировки артериальной стенки (CD) 45+ будут выделены после переваривания артериальной ткани и охарактеризованы одноклеточной транскриптомикой с особым акцентом на инфильтрирующие стенки Т-клетки и макрофаги и их подмножества (например: сосудистые дендритные клетки, Th1, Th2, Th17, Treg, M1- и M2-подобные,…). Частоты этих подгрупп и их генетическая экспрессия будут сравниваться между инфильтрирующими стенки лейкоцитами пациентов с ГКА с или без CH, уделяя особое внимание событиям, которые предположительно являются патогенными при GCA или известны как дисфункциональные при CHIP: продукция цитокинов, активация воспаления и апоптоз, истощение лимфоцитов, неоангиогенез, ремоделирование тканей (фиброз или выработка матриксных протеаз), митохондриальная функция и выработка активных форм кислорода (АФК), неоангиогенез, рецептор Т-клеток и рецептор В-клеток, а также костимулирующие пути.
С 11-го месяца обучения по 18-й месяц

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

ASST Fatebenefratelli Sacco

Следователи

  • Главный следователь: Enrico Tombetti, Dr., ASST Fatebenefratelli Sacco

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

1 марта 2024 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 марта 2028 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 марта 2031 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

23 января 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

2 февраля 2024 г.

Первый опубликованный (Действительный)

6 февраля 2024 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

6 февраля 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

2 февраля 2024 г.

Последняя проверка

1 февраля 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • The CH-GCA Trial

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Гигантоклеточный артериит

Клинические исследования Биопсия височной артерии

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Rwanda

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться