Klonal hematopoiesis i kjempecellearteritt (CH-GCA)
Målet med denne kliniske studien er å verifisere om CHIP er korrelert med de kliniske, instrumentelle og histologiske egenskapene til GCA, og å karakterisere de patogenetiske effektene av klonal hemopoiesis på vaskulitt. Hovedmålet med denne studien er å verifisere om klonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) påvirker GCA-manifestasjoner, forløp/respons på terapier og patogenese.
Pasienter som skal diagnostiseres med GCA og som har et hurtigspor tilgjengelig for en rask diagnostisk opparbeidelse inkludert pre-behandling temporal arteriebiopsi. Pasienter med CHIP vil bli identifisert og karakterisert ved å bruke hel eksomsekvensering fra de perifere blodprøvene. Tilstedeværelsen og egenskapene til CHIP vil være korrelert med baseline kliniske, instrumentelle og histologiske GCA-trekk.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
GCA er den hyppigste idiopatiske vaskulitten hos eldre, preget av betydelig sykelighet, med mulig dannelse av aneurismer og arterielle disseksjoner og med mulig utvikling til iskemiske vevshendelser, som irreversibel blindhet eller hjerneslag. Arteriell betennelse opprettholdes av et leukocyttinfiltrat som infiltrerer karveggen gjennom vasa vasorum, hovedsakelig sammensatt av makrofager (noen ganger strukturert i granulomer med flerkjernede kjempeceller) og Cluster of Differentiation (CD) 4+ T-celler, men også fra Cluster of Differentiation (CD) ) 8+ og dendrittiske celler. Imidlertid er det heterogene kliniske bilder, i sammenheng med den romlige fordelingen av arterielle lesjoner, til funn av arteriell iskemi, aneurismer eller eventuelle tilbakefall. Selv i dag er det behov for å forstå de patogenetiske mekanismene som ligger til grunn for kliniske og prognostiske forskjeller i GCA og å identifisere pasienter med ulike kliniske utfall og respons på terapier på forhånd.
Klonal hemopoiesis er i stedet preget av tilstedeværelsen i blodet av en hematopoietisk klon med en selektiv fordel etter somatiske mutasjoner, i fravær av andre åpenbare hematologiske tilstander: faktisk kan den ikke oppdages med standard diagnostiske verktøy, men krever en genetisk vurdering av blodmosaikk eller tilstedeværelsen av kjente relevante mutasjoner. Muterte leukocytter har en mer intens inflammatorisk og aterogen respons med inflammatoriske stimuli, både smittsomme og ikke-smittsomme, og favoriserer et proinflammatorisk mikromiljø hos eldre pasienter, som ligger til grunn for konseptet "aldersrelatert betennelse". En studie identifiserte CHIP hos 33 % av pasientene med GCA. Etterforskerne antar at spesifikke mutasjoner som er ansvarlige for den hematopoietiske klonen kan favorisere en proinflammatorisk dysregulering av leukocytter i vaskulittiske lesjoner, noe som påvirker aktiviteten til arteriell skade. Hensikten med denne studien er å verifisere om CHIP er korrelert med de kliniske, instrumentelle og histologiske egenskapene til GCA, og å karakterisere de patofysiologiske effektene av klonal hemopoiesis på vaskulitt.
Studietype
Registrering (Antatt)
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Enrico Tombetti, Dr.
- Telefonnummer: +393289098793
- E-post: enrico.tombetti@asst-fbf-sacco.it
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter med mistenkt aktiv GCA som går inn i en rask opparbeiding og sunne kontroller.
- Evne til å gi gyldig samtykke til studieregistrering.
- Mulighet for å utføre temporal arteriebiopsi innen tre timer fra innmelding.
Ekskluderingskriterier:
- Aktive samtidige virale, sopp- eller bakterieinfeksjoner (inkludert aktiv/latent tuberkulose behandlet i mindre enn 4 uker, HIV- og hepatitt B/C-virus (HBV/HCV)-infeksjoner.
- Samtidig systemisk betennelse som ikke kan tilskrives GCA (inflammatoriske sykdommer i behandlingsfri remisjon aksepteres).
- Bruk av andre immunsuppressive midler de siste 3 månedene.
- Bruk av systemiske steroider (en hvilken som helst dose siste uke, > 15 mg/die av prednisonekvivalent i siste måned).
- Solide eller hematologiske maligniteter (aktive eller med mindre enn 6 måneder fri for sykdom eller antiblastisk kjemoterapi (hormonbehandling er tillatt).
- Tidligere solid eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon (hornhinnetransplantasjoner er tillatt).
- Enhver systemisk immunsuppressiv eller steroidbehandling.
- Kronisk nyresvikt med glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) < 45 ml/min *1,73 m2.
- Moderat alvorlig leversvikt (Child-Pugh B eller C), hepatitt i aktivitetsstadier.
- Sukkersyke.
- Hjertesvikt med New York Heart Association-score (NYHA) >=2.
- Alvorlig hypoproteinemi/underernæring.
- Kronisk respirasjonssvikt som krever O2-behandling eller ventilasjonsbehandling hjemme.
- Enhver annen tilstand bedømt av den lokale etterforskeren som en kontraindikasjon for kvalifisering.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
GCA-pasienter
Pasienter som skal diagnostiseres med GCA og som har et hurtigspor tilgjengelig for en rask diagnostisk opparbeidelse inkludert pre-behandling temporal arteriebiopsi.
Hovedbiopsiprøven vil bli sendt til histopatologi for klinisk diagnose eller endelig validering, mens den gjenværende prøven (minst 5 mm lang) vil bli fordøyd for bruk til forskningsformål.
I hurtigsporet bør pasienter raskt motta en multidimensjonal diagnostisk vurdering inkludert ultralyd av tinning- og aksillære arterier.
Screening for involvering av store kar bør utføres i henhold til lokal praksis ved en kombinasjon av ultralyd, posisjonsemisjonstomografi (PET) og magnetisk resonans (MR).
Ideelt sett bør denne vurderingen utføres innen fem dager fra klinisk evaluering.
|
Innsamling av 30 ml perifert blod i etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) rør utført ved baseline, 6 måneder, 12 måneder og i tilfelle oppblussing før måned 12.
I tillegg vil den temporale arterieprøven (minst 5 mm i lengde) som overstiger det som brukes til klinisk aktivitet (minst 10 mm i lengde i samsvar med gjeldende kliniske anbefalinger) fordøyes for bruk til forskningsformål (om protokoller for innsamling, behandling , lagring og sending av biopsi, se Standard Operating Procedures, SOP).
Pasienter med CHIP vil bli identifisert og karakterisert ved å bruke hel eksomsekvensering fra de perifere blodprøvene. M-CHIP vil bli ytterligere preget av: i) klonedimensjon som definert av Variant Allele Fraction (VAF); ii) mutasjoner i spesifikke gener som DNMT3A, Tet methylcytosine dioxygenase 2 (TET2), Additional Sex Combs (ASXL1), eller Janus kinase 2 (JAK2); iii) flere mutasjoner. L-CHIP vil bli ytterligere preget av: i) klonedimensjon som definert av VAF; ii) mutasjoner i spesifikke gener som Dual Specificity Phosphatase 22 (DUSP22), FAT atypisk cadherin 1 (FAT1), (Histone-lysin N-methyltransferase 2D (KMT2D), iii) multiple mutasjoner; iv) samtidig forekomst av mutasjoner som varsler M- og L-CHIP.
Andre navn:
Etterforskerne vil identifisere aktivt betente arterielle biopsier fra tre behandlingsnaive pasienter uten CHIP, og tre behandlingsnaive pasienter med CHIP drevet av den mest relevante genmutasjonen.
Arterial wall Cluster of Differentiation (CD) 45+ leukocytter vil bli isolert etter fordøyelse av arterielt vev og karakterisert ved enkeltcelle transkriptomikk, med et spesifikt fokus på vegginfiltrerende T-celler og makrofager og deres undergrupper (f.eks.: Vaskulære dendritiske celler, Th1, Th2 , Th17, Treg, M1- og M2-lignende,...).
Frekvenser av disse undergruppene og deres genetiske uttrykk vil bli sammenlignet mellom vegginfiltrerende leukocytter fra GCA-pasienter med eller uten CH, med fokus på histologiske hendelser som antas å være patogene i GCA, eller kjent for å være dysfunksjonelle i CHIP.
|
|
Sunne fag
Friske kontroller matchet med GCA-pasienter for alder, kjønn, røykestatus, tidligere kardiovaskulære hendelser, BMI, krefthistorie og cellegift/strålebehandling.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Korrelasjon av GCA med M-CHIP-drevet av DNMT3A-mutasjoner
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
|
Pasienter med M-CHIP vil bli identifisert ved hel eksomsekvensering fra det perifere blodet.
Prevalensen av DNMT3A-drevet M-CHIP vil bli sammenlignet i GCA-pasientene vs matchede kontroller ved Chi-kvadrat-test eller Fisher-test.
|
Fra studiestart i 11 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Korrelasjon av GCA med M-CHIP-drevet av TET2, ASXL1 og JAK2 mutasjoner
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
|
Pasienter med M-CHIP vil bli identifisert ved hel eksomsekvensering fra det perifere blodet.
Prevalensen av TET2-, ASXL1- eller JAK2-drevet M-CHIP vil bli sammenlignet i GCA-pasientene kontra matchede kontroller ved hjelp av Chi-kvadrat-test eller Fisher-test.
|
Fra studiestart i 11 måneder
|
|
Korrelasjon av GCA med L-CHIP-drevet av DUSP22, FAT1 og KMT2D mutasjoner
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
|
Pasienter med L-CHIP vil bli identifisert ved hel eksomsekvensering fra det perifere blodet.
Prevalensen av DUSP22, FAT1 eller KMT2D-drevet L-CHIP vil bli sammenlignet i GCA-pasientene vs matchede kontroller ved Chi-kvadrat-test eller Fisher-test.
|
Fra studiestart i 11 måneder
|
|
Korrelasjon av GCA med M-CHIP og L-CHIP klone dimensjon
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
|
Pasienter med M-CHIP eller L-CHIP vil bli karakterisert for dimensjonen til den muterte klonen i det perifere blodet ved å vurdere Variant Allele Fraction (VAF) ved hele eksomsekvensering.
VAF vil bli sammenlignet mellom GCA-gruppen og de matchede kontrollene ved en umatchet ikke-parametrisk test (Mann-Whitney U-test).
|
Fra studiestart i 11 måneder
|
|
Korrelasjon av GCA med M-CHIP og L-CHIP multiple mutasjoner
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
|
Prevalensen av M-CHIP og L-CHIP drevet av flere mutasjoner, vurdert ved hel eksomsekvensering, vil bli sammenlignet mellom GCA-gruppen og de matchede kontrollene ved hjelp av Chi-kvadrat-test eller Fisher-test.
|
Fra studiestart i 11 måneder
|
|
Korrelasjon av iskemiske trekk i GCA med spesifikke CHIP-mutasjoner
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
|
Prevalensen av spesifikke CHIP-mutasjoner (vurdert og definert som ovenfor) vil bli sammenlignet mellom GCA-pasienter med vs uten iskemiske egenskaper (claudicatio mandibularis, bløtvevsnekrose, iskemisk optisk nevropati) ved Chi-kvadrat-test eller Fisher-test.
|
Fra studiestart i 11 måneder
|
|
Korrelasjon av iskemiske trekk i GCA med CHIP-klondimensjon
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
|
Klondimensjonen som vurdert av VAF (se ovenfor) vil bli sammenlignet mellom GCA-pasienter med kontra uten iskemiske trekk ved Mann-Whitney U-testen.
|
Fra studiestart i 11 måneder
|
|
Korrelasjon av komplikasjonsfrekvens med spesifikke CHIP-mutasjoner
Tidsramme: Fra pasientregistrering i 12 måneder
|
GCA-pasienter vil bli fulgt prospektivt; prevalensen av spesifikke CHIP-mutasjoner (vurdert og definert som ovenfor) vil bli sammenlignet mellom GCA-pasienter med vs uten komplikasjoner ved 12 måneder (sykdomsrelaps, venøs tromboembolisme, akutte koronare syndromer/slag, infeksjon) ved Chi-squared test eller Fisher test.
|
Fra pasientregistrering i 12 måneder
|
|
Korrelasjon av komplikasjonsfrekvens med CHIP klonedimensjon
Tidsramme: Fra pasientregistrering i 12 måneder
|
GCA-pasienter vil bli fulgt prospektivt; klondimensjonen som vurderes av VAF (se ovenfor) vil bli sammenlignet mellom GCA-pasienter med vs uten komplikasjoner ved 12 måneder (sykdomsrelaps, venøs tromboembolisme, akutte koronare syndromer/slag, infeksjon) ved Mann-Whitney U-testen.
|
Fra pasientregistrering i 12 måneder
|
|
Korrelasjon av vaskulær kvantitativ poengsum i GCA med spesifikke CHIP-mutasjoner
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
|
Prevalensen av spesifikke CHIP-mutasjoner (vurdert og definert som ovenfor) vil bli sammenlignet mellom GCA-pasienter med vs uten forekomst av store karinvolvering og belastning av arteriell stenose og dilatasjon ved bruk av kvantitative aktivitetsskårer som Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) og Vasculitis Damage Indeks (VDI), ved hjelp av Mann-Whitney U-testen.
|
Fra studiestart i 11 måneder
|
|
Korrelasjon av vaskulær kvantitativ poengsum i GCA med CHIP-klondimensjon
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
|
Klondimensjonen som vurdert av VAF (se ovenfor) vil bli sammenlignet mellom GCA-pasienter med forekomst av storkarinvolvering og belastning av arteriell stenose og dilatasjon ved bruk av kvantitative aktivitetsskårer som Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) og Vasculitis Damage Index (VDI) , ved å bruke Spearmans rangkorrelasjonskoeffisient.
|
Fra studiestart i 11 måneder
|
|
Korrelasjon av histologiske trekk i GCA med spesifikke CHIP-mutasjoner
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
|
Prevalensen av spesifikke CHIP-mutasjoner (vurdert og definert som ovenfor) vil bli sammenlignet mellom GCA-pasienter med histologiske trekk som intimal hyperplasi, fragmentering av indre elastisk membran, transmural inflammasjon, vasa-vasorum neoangiogenese og tilstedeværelse av gigantiske celler ved Chi-kvadrat test eller Fisher test.
|
Fra studiestart i 11 måneder
|
|
Korrelasjon av histologiske trekk i GCA med CHIP-klondimensjon
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
|
Klondimensjonen som vurdert av VAF (se ovenfor) vil bli sammenlignet mellom GCA-pasienter med histologiske trekk som intimal hyperplasi, fragmentering av indre elastisk membran, transmural inflammasjon, vasa-vasorum neoangiogenese og tilstedeværelse av gigantiske celler, av Mann-Whitney U test.
|
Fra studiestart i 11 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Demonstrasjon av virkningen av CHIP på encellet transkriptomikk av arterielle vegginfiltrerende leukocytter
Tidsramme: Fra 11. studiemåned til 18. måned
|
Arterial wall Cluster of Differentiation (CD) 45+ leukocytter vil bli isolert etter fordøyelse av arterielt vev og karakterisert ved enkeltcellet transkriptomikk, med et spesifikt fokus på vegginfiltrerende T-celler og makrofager og deres undergrupper (f.eks.: Vaskulære dendritiske celler, Th1, Th2, Th17, Treg, M1- og M2-lignende,...).
Frekvenser av disse undergruppene og deres genetiske uttrykk vil bli sammenlignet mellom vegginfiltrerende leukocytter fra GCA-pasienter med eller uten CH, med fokus på hendelser som antas å være patogene i GCA, eller kjent for å være dysfunksjonelle i CHIP: cytokinproduksjon, inflammasomaktivering og apoptose, lymfocyttutmattelse, neoangiogenese, vevsremodellering (fibrose- eller matriksproteaseproduksjon), mitokondriell funksjon og produksjon av reaktive oksygenarter (ROS), neoangiogenese, T-cellereseptor og B-cellereseptor og kostimulerende veier.
|
Fra 11. studiemåned til 18. måned
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Enrico Tombetti, Dr., ASST Fatebenefratelli Sacco
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Kardiovaskulære sykdommer
- Vaskulære sykdommer
- Cerebrovaskulære lidelser
- Hjernesykdommer
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Hudsykdommer
- Sykdommer i immunsystemet
- Autoimmune sykdommer i nervesystemet
- Autoimmune sykdommer
- Muskel- og skjelettsykdommer
- Revmatiske sykdommer
- Bindevevssykdommer
- Muskelsykdommer
- Hudsykdommer, vaskulære
- Vaskulitt, sentralnervesystemet
- Polymyalgia Rheumatica
- Kjempecellearteritt
- Arteritt
- Vaskulitt
- Systemisk vaskulitt
Andre studie-ID-numre
- The CH-GCA Trial
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .