Hematopoiese clonal na arterite de células gigantes (CH-GCA)
O objetivo deste ensaio clínico é verificar se o CHIP está correlacionado com as características clínicas, instrumentais e histológicas da ACG e caracterizar os efeitos patogenéticos da hemopoiese clonal na vasculite. O objetivo principal deste estudo é verificar se a hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP) afeta as manifestações da ACG, o curso/resposta às terapias e a patogênese.
Pacientes que serão diagnosticados com ACG e para os quais está disponível um acesso rápido para uma investigação diagnóstica rápida, incluindo biópsia da artéria temporal pré-tratamento. Pacientes com CHIP serão identificados e caracterizados pelo uso do sequenciamento completo do exoma das amostras de sangue periférico. A presença e as características do CHIP serão correlacionadas com as características clínicas, instrumentais e histológicas iniciais da GCA.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A ACG é a vasculite idiopática mais frequente no idoso, caracterizada por morbidade significativa, com possível formação de aneurismas e dissecções arteriais e com possível evolução para eventos isquêmicos teciduais, como cegueira irreversível ou acidente vascular cerebral. A inflamação arterial é mantida por um infiltrado de leucócitos que infiltra a parede do vaso através de vasa vasorum, composto principalmente de macrófagos (às vezes estruturados em granulomas com células gigantes multinucleadas) e células T Cluster of Differentiation (CD) 4+, mas também de Cluster of Differentiation (CD). ) 8+ e células dendríticas. Entretanto, existem quadros clínicos heterogêneos, em correlação com a distribuição espacial das lesões arteriais, com o achado de isquemia arterial, aneurismas ou quaisquer recidivas. Ainda hoje, existe a necessidade de compreender os mecanismos patogenéticos subjacentes às diferenças clínicas e prognósticas na ACG e de identificar antecipadamente pacientes com diferentes resultados clínicos e respostas às terapias.
A hemopoiese clonal é caracterizada pela presença na corrente sanguínea de um clone hematopoiético com vantagem seletiva após mutações somáticas, na ausência de outras condições hematológicas óbvias: na verdade, não pode ser detectada por ferramentas de diagnóstico padrão, mas requer uma avaliação genética de mosaicismo sanguíneo ou presença de mutações relevantes conhecidas. Os leucócitos mutados apresentam resposta inflamatória e aterogênica mais intensa com estímulos inflamatórios, tanto infecciosos quanto não infecciosos, favorecendo um microambiente pró-inflamatório em pacientes idosos, subjacente ao conceito de "inflamação relacionada à idade". Um estudo identificou CHIP em 33% dos pacientes com ACG. Os investigadores levantam a hipótese de que mutações específicas responsáveis pelo clone hematopoiético poderiam favorecer uma desregulação pró-inflamatória de leucócitos nas lesões vasculíticas, afetando a atividade da lesão arterial. O objetivo deste estudo é verificar se o CHIP está correlacionado com as características clínicas, instrumentais e histológicas da ACG e caracterizar os efeitos fisiopatológicos da hemopoiese clonal na vasculite.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Enrico Tombetti, Dr.
- Número de telefone: +393289098793
- E-mail: enrico.tombetti@asst-fbf-sacco.it
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com suspeita de ACG ativa iniciando uma investigação acelerada e controles saudáveis correspondentes.
- Capacidade de fornecer consentimento válido para inscrição no estudo.
- Possibilidade de realização de biópsia da artéria temporal em até três horas após a inscrição.
Critério de exclusão:
- Infecções virais, fúngicas ou bacterianas concomitantes ativas (incluindo tuberculose ativa/latente tratada por menos de 4 semanas, infecções por HIV e vírus da hepatite B/C (HBV/HCV).
- Inflamação sistêmica concomitante não atribuível à ACG (são aceitas doenças inflamatórias em remissão sem tratamento).
- Uso de outros agentes imunossupressores nos últimos 3 meses.
- Uso de esteróides sistêmicos (qualquer dose na última semana, > 15 mg/dia de equivalente de prednisona no último mês).
- Malignidades sólidas ou hematológicas (ativas ou com menos de 6 meses livres de doença ou quimioterapia antiblástica (terapia hormonal é permitida).
- Transplante prévio de células-tronco sólidas ou hematopoéticas (transplantes de córnea são permitidos).
- Qualquer terapia imunossupressora ou esteróide sistêmica.
- Insuficiência renal crônica com Taxa de Filtração Glomerular (TFG) < 45 ml/min *1,73 m2.
- Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C), hepatite em estágios de atividade.
- Diabetes mellitus.
- Insuficiência cardíaca com pontuação da New York Heart Association (NYHA) >=2.
- Hipoproteinemia/desnutrição grave.
- Insuficiência respiratória crônica que requer terapia com O2 ou terapia de ventilação em casa.
- Qualquer outra condição considerada pelo investigador local como contra-indicação à elegibilidade.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Pacientes com ACG
Pacientes que serão diagnosticados com ACG e para os quais está disponível um acesso rápido para uma investigação diagnóstica rápida, incluindo biópsia da artéria temporal pré-tratamento.
A amostra principal da biópsia será enviada para histopatologia para diagnóstico clínico ou validação final, enquanto a amostra restante (pelo menos 5 mm de comprimento) será digerida para uso em pesquisas.
No processo acelerado, os pacientes devem receber rapidamente uma avaliação diagnóstica multidimensional, incluindo ultrassonografia das artérias temporal e axilar.
O rastreio do envolvimento de grandes vasos deve ser realizado de acordo com a prática local, através de uma combinação de ultrassonografia, tomografia por emissão de posição (PET) e ressonância magnética (RM).
Idealmente, esta avaliação deve ser realizada no prazo de cinco dias após a avaliação clínica.
|
Coleta de 30 ml de sangue periférico em tubos de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) realizada no início do estudo, 6 meses, 12 meses e em caso de exacerbação antes do 12º mês.
Além disso, a amostra da artéria temporal (pelo menos 5 mm de comprimento) que exceda aquela usada para atividade clínica (pelo menos 10 mm de comprimento de acordo com as recomendações clínicas atuais) será digerida para uso em fins de pesquisa (sobre protocolos para coleta, processamento , armazenamento e envio de biópsia, consulte Procedimentos Operacionais Padrão, POP).
Pacientes com CHIP serão identificados e caracterizados pelo uso do sequenciamento completo do exoma das amostras de sangue periférico. O M-CHIP será ainda caracterizado por: i) dimensão do clone conforme definido pela Fração do Alelo Variante (VAF); ii) mutações em genes específicos, como DNMT3A, Tet metilcitosina dioxigenase 2 (TET2), pentes sexuais adicionais (ASXL1) ou Janus quinase 2 (JAK2); iii) mutações múltiplas. O L-CHIP será ainda caracterizado por: i) dimensão clone definida pelo VAF; ii) mutações em genes específicos, como Fosfatase 22 de Especificidade Dupla (DUSP22), caderina 1 atípica de FAT (FAT1), (Histone-lisina N-metiltransferase 2D (KMT2D); iii) mutações múltiplas; iv) co-ocorrência de mutações anunciando M- e L-CHIP.
Outros nomes:
Os investigadores identificarão biópsias arteriais ativamente inflamadas de três pacientes virgens de tratamento sem CHIP e três pacientes virgens de tratamento com CHIP impulsionados pela mutação genética mais relevante.
Cluster de diferenciação da parede arterial (CD) 45+ leucócitos serão isolados após digestão do tecido arterial e caracterizados por transcriptômica de célula única, com foco específico em células T e macrófagos infiltrantes da parede e seus subconjuntos (por exemplo: células dendríticas vasculares, Th1, Th2 , Th17, Treg, tipo M1 e M2,…).
As frequências desses subconjuntos e sua expressão genética serão comparadas entre leucócitos infiltrantes de parede de pacientes com ACG com ou sem CH, com foco em eventos histológicos supostamente patogênicos na ACG, ou conhecidos por serem disfuncionais no CHIP.
|
|
Sujeitos saudáveis
Controles saudáveis combinados com pacientes com ACG quanto à idade, sexo, tabagismo, eventos cardiovasculares prévios, IMC, histórico de câncer e quimioterapia/radioterapia citotóxica.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Correlação de GCA com M-CHIP impulsionada por mutações DNMT3A
Prazo: Desde o início do estudo por 11 meses
|
Pacientes com M-CHIP serão identificados por sequenciamento completo do exoma do sangue periférico.
A prevalência de M-CHIP conduzido por DNMT3A será comparada nos pacientes com ACG versus controles correspondentes pelo teste qui-quadrado ou teste de Fisher.
|
Desde o início do estudo por 11 meses
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Correlação de GCA com M-CHIP impulsionada por mutações TET2, ASXL1 e JAK2
Prazo: Desde o início do estudo por 11 meses
|
Pacientes com M-CHIP serão identificados por sequenciamento completo do exoma do sangue periférico.
A prevalência de M-CHIP baseado em TET2, ASXL1 ou JAK2 será comparada nos pacientes com ACG versus controles correspondentes pelo teste qui-quadrado ou teste de Fisher.
|
Desde o início do estudo por 11 meses
|
|
Correlação de GCA com L-CHIP impulsionada por mutações DUSP22, FAT1 e KMT2D
Prazo: Desde o início do estudo por 11 meses
|
Pacientes com L-CHIP serão identificados por sequenciamento completo do exoma do sangue periférico.
A prevalência de L-CHIP conduzido por DUSP22, FAT1 ou KMT2D será comparada nos pacientes com GCA versus controles correspondentes pelo teste qui-quadrado ou teste de Fisher.
|
Desde o início do estudo por 11 meses
|
|
Correlação do GCA com a dimensão do clone M-CHIP e L-CHIP
Prazo: Desde o início do estudo por 11 meses
|
Pacientes com M-CHIP ou L-CHIP serão caracterizados quanto à dimensão do clone mutado no sangue periférico, avaliando a Fração do Alelo Variante (VAF) no sequenciamento completo do exoma.
O VAF será comparado entre o grupo GCA e os controles pareados por um teste não paramétrico incomparável (teste U de Mann-Whitney).
|
Desde o início do estudo por 11 meses
|
|
Correlação de GCA com múltiplas mutações M-CHIP e L-CHIP
Prazo: Desde o início do estudo por 11 meses
|
A prevalência de M-CHIP e L-CHIP impulsionada por múltiplas mutações avaliadas pelo sequenciamento completo do exoma será comparada entre o grupo GCA e os controles correspondentes pelo teste qui-quadrado ou teste de Fisher.
|
Desde o início do estudo por 11 meses
|
|
Correlação de características isquêmicas na ACG com mutações específicas do CHIP
Prazo: Desde o início do estudo por 11 meses
|
A prevalência de mutações CHIP específicas (avaliadas e definidas como acima) será comparada entre pacientes com ACG com vs sem características isquêmicas (claudicatio mandibularis, necrose de tecidos moles, neuropatia óptica isquêmica) pelo teste qui-quadrado ou teste de Fisher.
|
Desde o início do estudo por 11 meses
|
|
Correlação de características isquêmicas na ACG com dimensão do clone CHIP
Prazo: Desde o início do estudo por 11 meses
|
A dimensão do clone avaliada pelo VAF (ver acima) será comparada entre pacientes com ACG com e sem características isquêmicas pelo teste U de Mann-Whitney.
|
Desde o início do estudo por 11 meses
|
|
Correlação da taxa de complicações com mutações específicas do CHIP
Prazo: A partir da inscrição dos pacientes por 12 meses
|
Os pacientes com ACG serão acompanhados prospectivamente; a prevalência de mutações CHIP específicas (avaliadas e definidas como acima) será comparada entre pacientes com ACG com vs sem complicações em 12 meses (recidiva da doença, tromboembolismo venoso, síndromes coronarianas agudas/acidentes vasculares cerebrais, infecção) pelo teste qui-quadrado ou teste de Fisher.
|
A partir da inscrição dos pacientes por 12 meses
|
|
Correlação da taxa de complicações com a dimensão do clone CHIP
Prazo: A partir da inscrição dos pacientes por 12 meses
|
Os pacientes com ACG serão acompanhados prospectivamente; a dimensão do clone avaliada pelo VAF (ver acima) será comparada entre pacientes com ACG com vs sem complicações aos 12 meses (recidiva da doença, tromboembolismo venoso, síndromes coronarianas agudas/acidentes vasculares cerebrais, infecção) pelo teste U de Mann-Whitney.
|
A partir da inscrição dos pacientes por 12 meses
|
|
Correlação do escore quantitativo vascular na ACG com mutações específicas do CHIP
Prazo: Desde o início do estudo por 11 meses
|
A prevalência de mutações CHIP específicas (avaliadas e definidas como acima) será comparada entre pacientes com ACG com vs sem incidência de envolvimento de grandes vasos e carga de estenose e dilatação arterial usando escores de atividade quantitativos, como Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) e Vasculitis Damage Índice (IDV), por meio do teste U de Mann-Whitney.
|
Desde o início do estudo por 11 meses
|
|
Correlação do escore quantitativo vascular na GCA com a dimensão do clone CHIP
Prazo: Desde o início do estudo por 11 meses
|
A dimensão do clone avaliada pelo VAF (ver acima) será comparada entre pacientes com ACG com incidência de envolvimento de grandes vasos e carga de estenose e dilatação arterial usando escores de atividade quantitativos, como Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) e Vasculitis Damage Index (VDI) , usando o coeficiente de correlação de postos de Spearman.
|
Desde o início do estudo por 11 meses
|
|
Correlação de características histológicas na ACG com mutações específicas do CHIP
Prazo: Desde o início do estudo por 11 meses
|
A prevalência de mutações CHIP específicas (avaliadas e definidas como acima) será comparada entre pacientes com ACG com características histológicas, como hiperplasia intimal, fragmentação da membrana elástica interna, inflamação transmural, neoangiogênese vasa-vasorum e presença de células gigantes por qui-quadrado teste ou teste de Fisher.
|
Desde o início do estudo por 11 meses
|
|
Correlação de características histológicas na GCA com dimensão do clone CHIP
Prazo: Desde o início do estudo por 11 meses
|
A dimensão do clone avaliada pelo VAF (ver acima) será comparada entre pacientes com ACG com características histológicas como hiperplasia intimal, fragmentação da membrana elástica interna, inflamação transmural, neoangiogênese vasa-vasorum e presença de células gigantes, pelo teste de Mann-Whitney Você testa.
|
Desde o início do estudo por 11 meses
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Demonstração do impacto do CHIP na transcriptômica unicelular de leucócitos infiltrantes da parede arterial
Prazo: Do 11º mês de estudo ao 18º mês
|
Os leucócitos Cluster of Differentiation (CD) 45+ da parede arterial serão isolados após a digestão do tecido arterial e caracterizados por transcriptômica unicelular, com foco específico nas células T e macrófagos infiltrantes da parede e seus subconjuntos (por exemplo: células dendríticas vasculares, Th1, Th2, Th17, Treg, tipo M1 e M2,…).
As frequências desses subconjuntos e sua expressão genética serão comparadas entre leucócitos infiltrantes na parede de pacientes com ACG com ou sem HC, com foco em eventos supostamente patogênicos na ACG, ou conhecidos por serem disfuncionais no CHIP: produção de citocinas, ativação do inflamassoma e apoptose, exaustão de linfócitos, neoangiogênese, remodelação tecidual (fibrose ou produção de protease de matriz), função mitocondrial e produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), neoangiogênese, receptor de células T e receptor de células B e vias coestimulatórias.
|
Do 11º mês de estudo ao 18º mês
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Enrico Tombetti, Dr., Asst Fatebenefratelli Sacco
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Distúrbios Cerebrovasculares
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças de pele
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças Autoimunes do Sistema Nervoso
- Doenças autoimunes
- Doenças musculoesqueléticas
- Doenças Reumáticas
- Doenças do Tecido Conjuntivo
- Doenças Musculares
- Doenças de Pele, Vasculares
- Vasculite, Sistema Nervoso Central
- Polimialgia reumática
- Arterite de Células Gigantes
- Arterite
- Vasculite
- Vasculite Sistêmica
Outros números de identificação do estudo
- The CH-GCA Trial
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .