巨细胞动脉炎中的克隆造血 (CH-GCA)
本临床试验的目的是验证CHIP是否与GCA的临床、仪器和组织学特征相关，并表征克隆性造血对血管炎的发病作用。 本研究的主要目的是验证不确定潜能克隆造血 (CHIP) 是否影响 GCA 表现、治疗过程/反应和发病机制。
将被诊断为 GCA 且可通过快速通道进行快速诊断检查（包括治疗前颞动脉活检）的患者。 将通过使用外周血样本的全外显子组测序来识别和表征 CHIP 患者。 CHIP 的存在和特征将与基线临床、仪器和组织学 GCA 特征相关。
研究概览
详细说明
GCA是老年人中最常见的特发性血管炎，其特点是发病率高，可能形成动脉瘤和动脉夹层，并可能演变成缺血性组织事件，例如不可逆性失明或中风。 动脉炎症由白细胞浸润维持，该白细胞通过血管滋养管浸润血管壁，主要由巨噬细胞（有时形成具有多核巨细胞的肉芽肿）和分化簇 (CD) 4+ T 细胞组成，但也来自分化簇 (CD) ) 8+ 和树突状细胞。 然而，与动脉病变的空间分布、动脉缺血、动脉瘤或任何复发的发现相关，存在异质的临床表现。 即使在今天，仍然需要了解 GCA 临床和预后差异的发病机制，并提前识别具有不同临床结果和治疗反应的患者。
相反，克隆性造血的特征是在没有其他明显的血液学条件的情况下，血液中存在具有体细胞突变后的选择性优势的造血克隆：事实上，它无法通过标准诊断工具检测到，但需要对以下因素进行遗传评估：血液嵌合体或存在已知的相关突变。 突变的白细胞在感染性和非感染性炎症刺激下具有更强烈的炎症和动脉粥样硬化反应，有利于老年患者的促炎微环境，这是“年龄相关炎症”概念的基础。 一项研究发现 33% 的 GCA 患者存在 CHIP。 研究人员推测，造血克隆的特定突变可能会促进血管炎病变内白细胞的促炎性失调，从而影响动脉损伤的活动。 本研究的目的是验证CHIP是否与GCA的临床、仪器和组织学特征相关，并表征克隆造血对血管炎的病理生理作用。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Enrico Tombetti, Dr.
- 电话号码：+393289098793
- 邮箱：enrico.tombetti@asst-fbf-sacco.it
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 疑似活动性 GCA 患者进入快速通道检查，并进行健康匹配对照。
- 能够提供有效的入学同意书。
- 入组后三小时内可以进行颞动脉活检。
排除标准：
- 活动性并发病毒、真菌或细菌感染（包括治疗时间少于 4 周的活动性/潜伏性结核病、HIV 和乙型肝炎/丙型肝炎病毒 (HBV/HCV) 感染。
- 并发的全身性炎症并非由 GCA 引起（接受免治疗缓解的炎症性疾病）。
- 过去 3 个月内使用过其他免疫抑制剂。
- 使用全身类固醇（上周任何剂量，上个月泼尼松当量 > 15 mg/die）。
- 实体或血液恶性肿瘤（活动性或少于 6 个月无疾病或抗母细胞化疗（允许激素治疗）。
- 既往接受过实体或造血干细胞移植（允许角膜移植）。
- 任何全身性免疫抑制或类固醇治疗。
- 慢性肾功能衰竭，肾小球滤过率 (GFR) < 45 ml/min *1.73 m2。
- 中度至重度肝功能衰竭（Child-Pugh B 型或 C 型），活动性肝炎。
- 糖尿病。
- 纽约心脏协会评分 (NYHA) ≥2 的心力衰竭。
- 严重低蛋白血症/营养不良。
- 慢性呼吸衰竭需要在家进行氧气治疗或通气治疗。
- 当地调查人员判断为资格禁忌的任何其他情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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巨细胞动脉瘤患者
将被诊断为 GCA 且可通过快速通道进行快速诊断检查（包括治疗前颞动脉活检）的患者。
主要活检标本将被送去组织病理学进行临床诊断或最终验证，而剩余标本（长度至少 5 毫米）将被消化以用于研究目的。
在快速通道中，患者应快速接受多维诊断评估，包括颞动脉和腋动脉超声检查。
应根据当地实践，结合超声检查、正电子发射断层扫描 (PET) 和磁共振 (MR) 进行大血管受累筛查。
理想情况下，该评估应在临床评估后五天内进行。
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在基线、6个月、12个月以及12个月前出现耀斑的情况下，在乙二胺四乙酸 (EDTA) 管中收集 30 ml 外周血。
此外，超过用于临床活动（根据当前临床建议长度至少10毫米）的颞动脉标本（长度至少5毫米）将被消化以用于研究目的（关于收集、处理的协议） 、存储和发送活检，请参阅标准操作程序 (SOP)。
将通过使用外周血样本的全外显子组测序来识别和表征 CHIP 患者。 M-CHIP 的进一步特点是： i) 由变体等位基因分数 (VAF) 定义的克隆尺寸； ii) 特定基因的突变，例如 DNMT3A、Tet 甲基胞嘧啶双加氧酶 2 (TET2)、附加性梳 (ASXL1) 或 Janus 激酶 2 (JAK2)； iii) 多重突变。 L-CHIP 的进一步特点是： i) VAF 定义的克隆尺寸； ii) 特定基因的突变，例如双特异性磷酸酶 22 (DUSP22)、FAT 非典型钙粘蛋白 1 (FAT1)、（组蛋白赖氨酸 N-甲基转移酶 2D (KMT2D)）；iii) 多重突变； iv) 预示着 M-CHIP 和 L-CHIP 的突变同时发生。
其他名称：
研究人员将从三名未接受过治疗的无 CHIP 患者和三名未接受过治疗的由最相关的基因突变驱动的 CHIP 患者中鉴定出活跃炎症的动脉活检。
动脉壁分化簇 (CD) 45+ 白细胞在消化动脉组织后分离，并通过单细胞转录组学进行表征，特别关注壁浸润 T 细胞和巨噬细胞及其亚群（例如：血管树突状细胞、Th1、Th2） 、Th17、Treg、M1 和 M2 样，…）。
这些子集的频率及其基因表达将在患有或不患有 CH 的 GCA 患者的壁浸润白细胞之间进行比较，重点关注被认为是 GCA 致病性或已知在 CHIP 中功能障碍的组织学事件。
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健康受试者
健康对照者与 GCA 患者的年龄、性别、吸烟状况、既往心血管事件、BMI、癌症史和细胞毒性化疗/放射治疗相匹配。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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DNMT3A 突变驱动的 GCA 与 M-CHIP 的相关性
大体时间：从开始学习起11个月
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M-CHIP 患者将通过外周血全外显子组测序来识别。
将通过卡方检验或 Fisher 检验比较 GCA 患者与匹配对照中 DNMT3A 驱动的 M-CHIP 的患病率。
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从开始学习起11个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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TET2、ASXL1 和 JAK2 突变驱动的 GCA 与 M-CHIP 的相关性
大体时间：从开始学习起11个月
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M-CHIP 患者将通过外周血全外显子组测序来识别。
将通过卡方检验或 Fisher 检验比较 GCA 患者与匹配对照中 TET2、ASXL1 或 JAK2 驱动的 M-CHIP 的患病率。
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从开始学习起11个月
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GCA 与 DUSP22、FAT1 和 KMT2D 突变驱动的 L-CHIP 的相关性
大体时间：从开始学习起11个月
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L-CHIP 患者将通过外周血全外显子组测序来识别。
将通过卡方检验或 Fisher 检验比较 GCA 患者与匹配对照中 DUSP22、FAT1 或 KMT2D 驱动的 L-CHIP 的患病率。
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从开始学习起11个月
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GCA与M-CHIP和L-CHIP克隆尺寸的相关性
大体时间：从开始学习起11个月
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M-CHIP 或 L-CHIP 患者将通过评估全外显子组测序中的变异等位基因分数 (VAF) 来表征外周血中突变克隆的尺寸。
将通过不匹配的非参数检验（Mann-Whitney U 检验）对 GCA 组和匹配对照之间的 VAF 进行比较。
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从开始学习起11个月
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GCA与M-CHIP和L-CHIP多重突变的相关性
大体时间：从开始学习起11个月
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通过全外显子组测序评估，由多个突变驱动的 M-CHIP 和 L-CHIP 的患病率将通过卡方检验或 Fisher 检验在 GCA 组和匹配对照之间进行比较。
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从开始学习起11个月
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GCA 缺血特征与特定 CHIP 突变的相关性
大体时间：从开始学习起11个月
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将通过卡方检验或 Fisher 检验比较具有和不具有缺血特征（下颌跛行、软组织坏死、缺血性视神经病变）的 GCA 患者之间的特定 CHIP 突变（如上所述评估和定义）的患病率。
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从开始学习起11个月
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GCA 缺血特征与 CHIP 克隆尺寸的相关性
大体时间：从开始学习起11个月
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通过 VAF（见上文）评估的克隆尺寸将通过 Mann-Whitney U 检验在具有和不具有缺血特征的 GCA 患者之间进行比较。
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从开始学习起11个月
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并发症发生率与特定 CHIP 突变的相关性
大体时间：自患者入组 12 个月起
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GCA 患者将进行前瞻性随访；通过卡方检验或 Fisher 检验，将在 12 个月时比较有并发症和无并发症（疾病复发、静脉血栓栓塞、急性冠脉综合征/中风、感染）的 GCA 患者之间特定 CHIP 突变（如上所述评估和定义）的发生率。
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自患者入组 12 个月起
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并发症发生率与 CHIP 克隆尺寸的相关性
大体时间：自患者入组 12 个月起
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GCA 患者将进行前瞻性随访；将通过 Mann-Whitney U 检验比较 12 个月时有并发症与无并发症（疾病复发、静脉血栓栓塞、急性冠状动脉综合征/中风、感染）的 GCA 患者之间通过 VAF（见上文）评估的克隆尺寸。
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自患者入组 12 个月起
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GCA 血管定量评分与特定 CHIP 突变的相关性
大体时间：从开始学习起11个月
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将使用伯明翰血管炎活动评分 (BVAS) 和血管炎损伤等定量活动评分，比较有和没有大血管受累发生率以及动脉狭窄和扩张负担的 GCA 患者之间特定 CHIP 突变的发生率（如上所述评估和定义）指数 (VDI)，使用 Mann-Whitney U 检验。
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从开始学习起11个月
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GCA 血管定量评分与 CHIP 克隆尺寸的相关性
大体时间：从开始学习起11个月
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将使用伯明翰血管炎活动评分 (BVAS) 和血管炎损伤指数 (VDI) 等定量活动评分来比较 GCA 患者之间通过 VAF 评估的克隆尺寸，以及大血管受累的发生率和动脉狭窄和扩张的负担，使用斯皮尔曼等级相关系数。
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从开始学习起11个月
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GCA 组织学特征与特定 CHIP 突变的相关性
大体时间：从开始学习起11个月
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将通过卡方比较具有组织学特征的 GCA 患者之间的特定 CHIP 突变（如上评估和定义）的患病率，例如内膜增生、内弹力膜碎片、透壁炎症、血管滋养管新生血管生成和巨细胞的存在检验或 Fisher 检验。
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从开始学习起11个月
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GCA 组织学特征与 CHIP 克隆尺寸的相关性
大体时间：从开始学习起11个月
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Mann-Whitney 将通过 VAF 评估的克隆尺寸（见上文）在具有组织学特征的 GCA 患者之间进行比较，例如内膜增生、内弹性膜破碎、透壁炎症、血管滋养管新生血管生成和巨细胞的存在U测试。
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从开始学习起11个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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证明 CHIP 对动脉壁浸润白细胞单细胞转录组学的影响
大体时间：从学习第11个月到第18个月
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动脉壁分化簇 (CD) 45+ 白细胞将在消化动脉组织后分离，并通过单细胞转录组学进行表征，特别关注壁浸润 T 细胞和巨噬细胞及其亚群（例如：血管树突状细胞、Th1、 Th2、Th17、Treg、M1 和 M2 样，...）。
这些子集的频率及其基因表达将在患有或不患有 CH 的 GCA 患者的壁浸润白细胞之间进行比较，重点关注在 GCA 中被认为是致病的事件，或已知在 CHIP 中功能失调的事件：细胞因子产生、炎性体激活和细胞凋亡，淋巴细胞耗竭、新血管生成、组织重塑（纤维化或基质蛋白酶产生）、线粒体功能和活性氧 (ROS) 产生、新血管生成、T 细胞受体和 B 细胞受体以及共刺激途径。
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从学习第11个月到第18个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Enrico Tombetti, Dr.、ASST Fatebenefratelli Sacco
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- The CH-GCA Trial
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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