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Hématopoïèse clonale dans l'artérite à cellules géantes (CH-GCA)

2 février 2024 mis à jour par: Enrico Tombetti, ASST Fatebenefratelli Sacco

Le but de cet essai clinique est de vérifier si le CHIP est corrélé aux caractéristiques cliniques, instrumentales et histologiques de la GCA, et de caractériser les effets pathogénétiques de l'hématopoïèse clonale sur la vascularite. L'objectif principal de cette étude est de vérifier si l'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé (CHIP) affecte les manifestations de la GCA, l'évolution/réponse aux thérapies et la pathogenèse.

Patients qui vont recevoir un diagnostic de GCA et pour lesquels une procédure accélérée est disponible pour un bilan diagnostique rapide, y compris une biopsie de l'artère temporale avant le traitement. Les patients atteints de CHIP seront identifiés et caractérisés en utilisant le séquençage de l'exome entier à partir des échantillons de sang périphérique. La présence et les caractéristiques du CHIP seront corrélées aux caractéristiques cliniques, instrumentales et histologiques de base du GCA.

Aperçu de l'étude

Statut

Pas encore de recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'ACG est la vascularite idiopathique la plus fréquente chez les personnes âgées, caractérisée par une morbidité importante, avec formation possible d'anévrismes et de dissections artérielles et avec évolution possible vers des événements tissulaires ischémiques, tels qu'une cécité irréversible ou un accident vasculaire cérébral. L'inflammation artérielle est entretenue par un infiltrat leucocytaire infiltrant la paroi vasculaire à travers le vasa vasorum, composé principalement de macrophages (parfois structurés en granulomes à cellules géantes multinucléées) et de cellules T Cluster of Differentiation (CD) 4+, mais également de Cluster of Differentiation (CD). ) 8+ et cellules dendritiques. Il existe cependant des tableaux cliniques hétérogènes, en corrélation avec la répartition spatiale des lésions artérielles, la constatation d'ischémies artérielles, d'anévrismes ou d'éventuelles rechutes. Même aujourd’hui, il est nécessaire de comprendre les mécanismes pathogénétiques qui sous-tendent les différences cliniques et pronostiques de l’ACG et d’identifier à l’avance les patients présentant des résultats cliniques et une réponse aux traitements différents.

L'hématopoïèse clonale est plutôt caractérisée par la présence dans le sang d'un clone hématopoïétique présentant un avantage sélectif suite à des mutations somatiques, en l'absence d'autres conditions hématologiques évidentes : en effet, elle ne peut pas être détectée par les outils de diagnostic standards, mais nécessite une évaluation génétique de mosaïcisme sanguin ou présence de mutations pertinentes connues. Les leucocytes mutés ont une réponse inflammatoire et athérogène plus intense avec des stimuli inflammatoires, à la fois infectieux et non infectieux, favorisant un microenvironnement pro-inflammatoire chez les patients âgés, sous-tendant le concept « d'inflammation liée à l'âge ». Une étude a identifié CHIP chez 33 % des patients atteints de GCA. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que des mutations spécifiques responsables du clone hématopoïétique pourraient favoriser une dérégulation proinflammatoire des leucocytes au sein des lésions vasculitiques, affectant l'activité des lésions artérielles. Le but de cette étude est de vérifier si le CHIP est corrélé aux caractéristiques cliniques, instrumentales et histologiques de la GCA, et de caractériser les effets physiopathologiques de l'hématopoïèse clonale sur la vascularite.

Type d'étude

Observationnel

Inscription (Estimé)

326

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Oui

Méthode d'échantillonnage

Échantillon non probabiliste

Population étudiée

L'étude s'appuiera sur les patients atteints de GCA inscrits dans les centres de référence pour vascularite. Tous les centres disposent d'une procédure accélérée en cas de suspicion de GCA, principalement auprès de leurs services d'urgence. Cela permet une évaluation clinique des patients présentant une caractérisation multidimensionnelle de la maladie, comprenant une échographie des artères temporales, axillaires et carotides, des biopsies de l'artère temporale et le dépistage de l'atteinte des gros vaisseaux avec une combinaison d'échographie et de tomographie par émission de position/tomodensitométrie dans les cinq jours suivant évaluation clinique. Une biopsie de l'artère temporale sera réalisée chez tous les patients présentant des symptômes crâniens de GCA ou en cas d'incertitude diagnostique.

La description

Critère d'intégration:

  • Patients suspectés de GCA active entrant dans un bilan accéléré et des contrôles sains appariés.
  • Capacité de fournir un consentement valide à l’inscription aux études.
  • Possibilité de réaliser une biopsie de l'artère temporale dans les trois heures suivant l'inscription.

Critère d'exclusion:

  • Infections virales, fongiques ou bactériennes actives concomitantes (y compris tuberculose active/latente traitée depuis moins de 4 semaines, infections par le VIH et le virus de l'hépatite B/C (VHB/VHC).
  • Inflammation systémique concomitante non imputable à la GCA (les maladies inflammatoires en rémission sans traitement sont acceptées).
  • Utilisation d'autres agents immunosuppresseurs au cours des 3 derniers mois.
  • Utilisation de stéroïdes systémiques (n'importe quelle dose au cours de la semaine dernière, > 15 mg/jour d'équivalent prednisone au cours du dernier mois).
  • Tumeurs malignes solides ou hématologiques (actives ou avec moins de 6 mois sans maladie ou chimiothérapie antiblastique (l'hormonothérapie est autorisée).
  • Greffe antérieure de cellules souches solides ou hématopoïétiques (les greffes de cornée sont autorisées).
  • Tout traitement systémique immunosuppresseur ou stéroïdien.
  • Insuffisance rénale chronique avec débit de filtration glomérulaire (DFG) < 45 ml/min *1,73 m2.
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C), hépatite par stades d'activité.
  • Diabète sucré.
  • Insuffisance cardiaque avec score de la New York Heart Association (NYHA) >=2.
  • Hypoprotéinémie/malnutrition sévère.
  • Insuffisance respiratoire chronique nécessitant une thérapie à l'O2 ou une thérapie par ventilation à domicile.
  • Toute autre condition jugée par l'enquêteur local comme une contre-indication à l'éligibilité.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Cohortes et interventions

Groupe / Cohorte
Intervention / Traitement
Patients atteints d'ACG
Patients qui vont recevoir un diagnostic de GCA et pour lesquels une procédure accélérée est disponible pour un bilan diagnostique rapide, y compris une biopsie de l'artère temporale avant le traitement. L'échantillon principal de biopsie sera envoyé pour histopathologie pour diagnostic clinique ou validation finale, tandis que l'échantillon restant (au moins 5 mm de longueur) sera digéré pour être utilisé à des fins de recherche. Dans le cadre de la procédure accélérée, les patients devraient rapidement recevoir une évaluation diagnostique multidimensionnelle comprenant une échographie des artères temporales et axillaires. Le dépistage de l'atteinte des gros vaisseaux doit être effectué conformément à la pratique locale par une combinaison d'échographie, de tomographie par émission de position (TEP) et de résonance magnétique (RM). Idéalement, cette évaluation devrait être réalisée dans les cinq jours suivant l’évaluation clinique.
Test diagnostique: Biopsie artérielle temporale
Collecte de 30 ml de sang périphérique dans des tubes d'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA) réalisée au départ, à 6 mois, 12 mois et en cas de poussée avant le mois 12. De plus, l'échantillon d'artère temporale (d'au moins 5 mm de longueur) dépassant celui utilisé pour l'activité clinique (d'au moins 10 mm de longueur conformément aux recommandations cliniques en vigueur) sera digéré pour être utilisé à des fins de recherche (sur les protocoles de collecte, de traitement , stockage et envoi de la biopsie, reportez-vous aux procédures opérationnelles standard (SOP).
Test diagnostique: Séquençage complet de l'exome

Les patients atteints de CHIP seront identifiés et caractérisés en utilisant le séquençage de l'exome entier à partir des échantillons de sang périphérique. M-CHIP sera en outre caractérisé par :

i) dimension du clone telle que définie par Variant Allele Fraction (VAF) ; ii) des mutations dans des gènes spécifiques tels que DNMT3A, Tet méthylcytosine dioxygénase 2 (TET2), Additional Sex combs (ASXL1) ou Janus kinase 2 (JAK2) ; iii) mutations multiples.

L-CHIP sera en outre caractérisé par :

i) dimension du clone telle que définie par le VAF ; ii) des mutations dans des gènes spécifiques tels que la phosphatase 22 à double spécificité (DUSP22), la cadhérine atypique 1 de FAT (FAT1) et l'histone-lysine N-méthyltransférase 2D (KMT2D) ; iii) des mutations multiples ; iv) cooccurrence de mutations annonçant M- et L-CHIP.

Autres noms:
  • Analyse génétique pour CHIP
Test diagnostique: Transcriptomique unicellulaire
Les enquêteurs identifieront les biopsies artérielles activement enflammées de trois patients naïfs de traitement sans CHIP et de trois patients naïfs de traitement avec CHIP entraînés par la mutation génétique la plus pertinente. Paroi artérielle Un groupe de différenciation (CD) de plus de 45 leucocytes sera isolé après digestion du tissu artériel et caractérisé par une transcriptomique unicellulaire, avec un accent particulier sur les cellules T et les macrophages infiltrant la paroi et leurs sous-ensembles (par exemple : cellules dendritiques vasculaires, Th1, Th2). , Th17, Treg, M1- et M2-like,…). Les fréquences de ces sous-ensembles et leur expression génétique seront comparées entre les leucocytes infiltrant la paroi de patients GCA avec ou sans CH, en se concentrant sur les événements histologiques supposés pathogènes dans la GCA, ou connus pour être dysfonctionnels dans le CHIP.
Sujets sains
Des témoins sains appariés avec des patients GCA pour l'âge, le sexe, le tabagisme, les événements cardiovasculaires antérieurs, l'IMC, les antécédents de cancer et la chimiothérapie/radiothérapie cytotoxique.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Corrélation de GCA avec M-CHIP pilotée par des mutations DNMT3A
Délai: Dès le début des études pendant 11 mois
Les patients atteints de M-CHIP seront identifiés par séquençage complet de l'exome du sang périphérique. La prévalence du M-CHIP piloté par DNMT3A sera comparée chez les patients GCA par rapport aux témoins appariés par test du chi carré ou test de Fisher.
Dès le début des études pendant 11 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Corrélation de GCA avec M-CHIP pilotée par les mutations TET2, ASXL1 et JAK2
Délai: Dès le début des études pendant 11 mois
Les patients atteints de M-CHIP seront identifiés par séquençage complet de l'exome du sang périphérique. La prévalence de M-CHIP piloté par TET2, ASXL1 ou JAK2 sera comparée chez les patients GCA par rapport aux témoins appariés par test du chi carré ou test de Fisher.
Dès le début des études pendant 11 mois
Corrélation de GCA avec L-CHIP pilotée par les mutations DUSP22, FAT1 et KMT2D
Délai: Dès le début des études pendant 11 mois
Les patients atteints de L-CHIP seront identifiés par séquençage complet de l'exome du sang périphérique. La prévalence du L-CHIP piloté par DUSP22, FAT1 ou KMT2D sera comparée chez les patients GCA par rapport aux témoins appariés par test du chi carré ou test de Fisher.
Dès le début des études pendant 11 mois
Corrélation de GCA avec la dimension des clones M-CHIP et L-CHIP
Délai: Dès le début des études pendant 11 mois
Les patients atteints de M-CHIP ou L-CHIP seront caractérisés pour la dimension du clone muté dans le sang périphérique en évaluant la fraction allélique variable (VAF) lors du séquençage de l'exome entier. Le VAF sera comparé entre le groupe GCA et les contrôles appariés par un test non paramétrique inégalé (test U de Mann-Whitney).
Dès le début des études pendant 11 mois
Corrélation de GCA avec les mutations multiples de M-CHIP et L-CHIP
Délai: Dès le début des études pendant 11 mois
La prévalence de M-CHIP et L-CHIP entraînée par de multiples mutations évaluées par le séquençage de l'exome entier sera comparée entre le groupe GCA et les contrôles appariés par test du chi carré ou test de Fisher.
Dès le début des études pendant 11 mois
Corrélation des caractéristiques ischémiques de la GCA avec des mutations spécifiques de CHIP
Délai: Dès le début des études pendant 11 mois
La prévalence des mutations spécifiques du CHIP (évaluées et définies comme ci-dessus) sera comparée entre les patients GCA avec et sans caractéristiques ischémiques (claudication mandibulaire, nécrose des tissus mous, neuropathie optique ischémique) par test du chi carré ou test de Fisher.
Dès le début des études pendant 11 mois
Corrélation des caractéristiques ischémiques dans GCA avec la dimension du clone CHIP
Délai: Dès le début des études pendant 11 mois
La dimension du clone telle qu'évaluée par VAF (voir ci-dessus) sera comparée entre les patients GCA avec et sans caractéristiques ischémiques par le test U de Mann-Whitney.
Dès le début des études pendant 11 mois
Corrélation du taux de complications avec des mutations spécifiques de CHIP
Délai: À partir de l'inscription des patients pendant 12 mois
Les patients GCA seront suivis de manière prospective ; la prévalence des mutations spécifiques du CHIP (évaluées et définies comme ci-dessus) sera comparée entre les patients GCA avec et sans complications à 12 mois (rechute de la maladie, thromboembolie veineuse, syndromes/accidents coronariens aigus, infection) par test du chi carré ou test de Fisher.
À partir de l'inscription des patients pendant 12 mois
Corrélation du taux de complications avec la dimension du clone CHIP
Délai: À partir de l'inscription des patients pendant 12 mois
Les patients GCA seront suivis de manière prospective ; la dimension du clone telle qu'évaluée par VAF (voir ci-dessus) sera comparée entre les patients GCA avec et sans complications à 12 mois (rechute de la maladie, thromboembolie veineuse, syndromes/accidents coronariens aigus, infection) par le test U de Mann-Whitney.
À partir de l'inscription des patients pendant 12 mois
Corrélation du score quantitatif vasculaire dans GCA avec des mutations spécifiques de CHIP
Délai: Dès le début des études pendant 11 mois
La prévalence des mutations spécifiques du CHIP (évaluées et définies comme ci-dessus) sera comparée entre les patients GCA avec ou sans incidence d'atteinte des gros vaisseaux et le fardeau de la sténose et de la dilatation artérielles en utilisant des scores d'activité quantitatifs tels que le score d'activité de vascularite de Birmingham (BVAS) et les dommages de vascularite. Index (VDI), en utilisant le test U de Mann-Whitney.
Dès le début des études pendant 11 mois
Corrélation du score quantitatif vasculaire dans GCA avec la dimension du clone CHIP
Délai: Dès le début des études pendant 11 mois
La dimension du clone telle qu'évaluée par VAF (voir ci-dessus) sera comparée entre les patients GCA avec incidence d'atteinte des gros vaisseaux et charge de sténose et de dilatation artérielles en utilisant des scores d'activité quantitatifs tels que le score d'activité de vascularite de Birmingham (BVAS) et l'indice de dommages de vascularite (VDI) , en utilisant le coefficient de corrélation de rang de Spearman.
Dès le début des études pendant 11 mois
Corrélation des caractéristiques histologiques de la GCA avec des mutations spécifiques de CHIP
Délai: Dès le début des études pendant 11 mois
La prévalence de mutations spécifiques de CHIP (évaluées et définies comme ci-dessus) sera comparée entre les patients GCA présentant des caractéristiques histologiques telles que l'hyperplasie intimale, la fragmentation de la membrane élastique interne, l'inflammation transmurale, la néoangiogenèse vasa-vasorum et la présence de cellules géantes par Chi carré. test ou test de Fisher.
Dès le début des études pendant 11 mois
Corrélation des caractéristiques histologiques de la GCA avec la dimension du clone CHIP
Délai: Dès le début des études pendant 11 mois
La dimension du clone telle qu'évaluée par VAF (voir ci-dessus) sera comparée entre les patients GCA présentant des caractéristiques histologiques telles que l'hyperplasie intimale, la fragmentation de la membrane élastique interne, l'inflammation transmurale, la néoangiogenèse vasa-vasorum et la présence de cellules géantes, par le Mann-Whitney Tu testes.
Dès le début des études pendant 11 mois

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Démonstration de l'impact du CHIP sur la transcriptomique unicellulaire des leucocytes infiltrant la paroi artérielle
Délai: Du 11ème mois d'études au 18ème mois
Paroi artérielle Un groupe de différenciation (CD) de plus de 45 leucocytes sera isolé après digestion du tissu artériel et caractérisé par une transcriptomique unicellulaire, avec un accent particulier sur les cellules T et les macrophages infiltrant la paroi et leurs sous-ensembles (par exemple : cellules dendritiques vasculaires, Th1, Th2, Th17, Treg, M1- et M2-like,…). Les fréquences de ces sous-ensembles et leur expression génétique seront comparées entre les leucocytes infiltrant la paroi de patients GCA avec ou sans CH, en se concentrant sur les événements supposés pathogènes dans la GCA, ou connus pour être dysfonctionnels dans le CHIP : production de cytokines, activation de l'inflammasome et apoptose, épuisement des lymphocytes, néoangiogenèse, remodelage tissulaire (fibrose ou production de protéase matricielle), fonction mitochondriale et production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), néoangiogenèse, récepteur des cellules T et récepteur des cellules B et voies de costimulation.
Du 11ème mois d'études au 18ème mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

ASST Fatebenefratelli Sacco

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Enrico Tombetti, Dr., ASST Fatebenefratelli Sacco

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

1 mars 2024

Achèvement primaire (Estimé)

1 mars 2028

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 mars 2031

Dates d'inscription aux études

Première soumission

23 janvier 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

2 février 2024

Première publication (Réel)

6 février 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

6 février 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 février 2024

Dernière vérification

1 février 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • The CH-GCA Trial

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

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INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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